包埋纳米药物的聚合物微针用于黑色素瘤诊疗一体化的基础研究

Melanoma is an extremely malignant skin cancer. Most of the current clinical methods for treatment of melanoma are dependent on highly invasive surgery, chemotherapy or radiotherapy, which suffer from the absence of reliable diagnostic functionality and potential undesirable side effects. Recently, transdermal drug delivery has demonstrated unique advantages as a minimally invasive therapeutic platform compared to traditional methods. Based on our prior research on a wearable microneedle patch, this project aims to develop a polymeric microneedle array with dissolvable backing layer to realize both therapeutics and diagnosis of melanoma. This multifunctional platform takes advantage of both microneedle and nanomedicine. Specifically, functional nano-drug based on manganese/Prussian blue nanocrystal will be embedded in the polymeric microneedles and delivered via transdermal penetration to the site of melanoma. Afterwards, both photothermal ablation and chemotherapy will be triggered by near infrared (NIR) irradiation and the weakly acidic tumor microenvironment. At the same time, magnetic resonance imaging (MRI) can be realized in situ. We plan to systematically investigate the relationship of the size and porosity of Prussian blue nanocrystal with its drug loading efficiency, the microneedle dissolving kinetics induced by NIR light, the pH-triggered release and the biodistribution of therapeutic drug and MRI contrast agent, and evaluation of theranostic efficacy and metabolism using a melanoma animal model. This study will elucidate the optimal design of a microneedle-based platform to achieve efficient delivery of anti-tumor nanomedicine and multimodal theranostics against melanoma, providing important theoretical and experimental bases for future clinical translation of this enabling technique.

黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，目前临床上存在手术治疗创伤大、放化疗毒副作用强、且单一制剂缺乏诊断功能等问题。近年来，经皮给药作为一类新型微创治疗手段，已表现出超越传统医疗给药手段的独特优势。本项目基于申请人在可穿戴式微针医疗器件领域的研究基础，拟开发一种衬底可溶解的聚合物载药微针阵列，实现对黑色素瘤的诊疗一体化。此项研究将充分结合微针平台与纳米药物递送系统的优点，通过微针向黑色素瘤组织靶向控制递送基于锰/普鲁士蓝纳米晶的多功能纳米药物，实现肿瘤弱酸性微环境诱导的化学治疗和近红外光引发的光热消融的联合疗法，以及肿瘤区域MRI诊断成像。通过研究介孔普鲁士蓝纳米晶的孔隙率、尺寸与载药量的关系，近红外光引发的微针热溶现象，pH值诱导的化疗药物和MRI造影剂的共释放，以及对黑色素瘤动物模型的诊疗效果评估，阐明微针药物递送系统在黑色素瘤诊疗一体化中的作用机制，并为临床转化提供理论和实验基础。

本项目重点研究了多种低维无机纳米材料在肿瘤诊疗中的应用，并设计开发了系列聚合物微针用于高效经皮给药。在纳米诊疗方面，我们基于纳米普鲁士蓝构建了多种药物载体，用于功能小分子的靶向递送，其中聚乙二醇化磁性普鲁士蓝纳米颗粒用于肿瘤的光热/化疗联用被《胶体界面科学杂志》作为封面文章报道（J. Colloid Interface Sci.，2018，509，384-394），该系列研究提出的多种普鲁士蓝纳米材料的功能化手段，拓展了其临床应用的范围。另外，我们构建了多种基于铋的硫属化合物的纳米结构，其中空心介孔硒华铋负载含氧全氟化碳的同时表面修饰葡萄糖氧化酶，被证实可用于近红外光触发的自供氧饥饿疗法合并敏感型热疗用于肿瘤的联合治疗，该工作发表在《生物材料》并作为亮点推送（Biomaterials, 2020, 234, 119771），该系列研究深入探索了此类纳米材料的功能特性，为转化医学提供了新思路。另外，我们还利用钴纳米球作为模板，合成了一种具有多酶活性的Au/Pt双金属纳米酶簇，用于“驯化”肿瘤微环境，同时实现成像引导的增强型化学动力治疗，该工作发表在《生物材料》并作为亮点推送（Biomaterials, 2020, 257, 120279）。另外一些基于纳米酶的特色工作包括利用蚕丝丝素蛋白生物矿化制备的微环境响应的人工模拟酶等（Theranostics, 2021, 11, 107-116; Theranostics, 2019, 9, 6314-6333）。在聚合物微针加工方面，我们创新性地利用蚕丝丝素在模具孔道中构建了蛋白支架，利用该支架实现的毛细管作用可使聚合物溶液快速渗入模具，有效简化聚合物微针的制备流程，缩短加工时间，该工作发表在近期的《生物大分子》期刊（Biomacromolecules, 2019, 20, 1334-1345）。此外，我们通过表面涂覆或基质包埋药物分子，设计并加工了多种基于PEGDA的聚合物微针，用于快速经皮给药。通过本项目资助，已发表SCI学术论文25篇，授权国家发明专利6项，培养硕士研究生11人。