CENP-A对着丝粒染色质表观遗传调控的分子机制研究

着丝粒是确保细胞分裂过程中染色体正常分离的一段重要的染色质区域，对生物个体基因的稳定遗传起着非常重要的作用。CENP-A作为着丝粒染色质的表观遗传学标记，是染色质核心组蛋白H3在着丝粒上的特异变体。但是到目前为止，着丝粒染色质的组成和结构，及其特异组蛋白变体CENP-A的导入对细胞周期和发育功能的作用等方面的研究还相当有限。本项目研究基于染色质体外重建系统，结合细胞内研究分析，相互验证，应用生物物理、生物化学和分子生物学技术，系统地研究组蛋白变体CENP-A在细胞周期中的动态变化，CENP-A的导入对着丝粒核小体和染色质组成及结构调控的分子机制，以及着丝粒中其它富含组蛋白变体与CENP-A一起对核小体和染色质高级结构的协同作用。我们将建立一套研究着丝粒染色质结构和功能的技术平台，为以后进一步从分子水平上研究其它表观遗传现象对染色质结构和功能调控的分子机理提供新思路。

着丝粒是确保细胞分裂过程中染色体正常分离的一段重要的染色质区域，对生物个体基因的稳定遗传起着非常重要的作用。CENP-A作为着丝粒染色质的表观遗传学标记，是染色质核心组蛋白H3在着丝粒上的特异变体。但是到目前为止，着丝粒染色质的组成和结构，及其特异组蛋白变体CENP-A的导入对细胞周期和发育功能的作用等方面的研究还相当有限。本项目研究结合染色质体外结构研究和细胞内功能分析，相互验证，应用生物物理、生物化学、分子生物学和细胞生物学技术，系统地研究了着丝粒区域染色质表观遗传调控的分子机制，包括组蛋白变体CENP-A的特异性分子伴侣识别及其在着丝粒区的定位组装，CENP-A在细胞周期中的动态变化，以及CENP-A的导入对着丝粒核小体和染色质组成及结构调控等的分子机制。我们的研究发现组蛋白伴侣HJURP特异性识别CENP-A，并决定CENP-A在着丝粒区域的定位和组装；而CENP-A的68位丝氨酸对组蛋白分子伴侣HJURP对CENP-A的特异性识别具有非常重要的调控作用。CENP-A的导入使染色质形成结构特异的高级结构，并可以促进CENP-C的结合形成更为紧密的染色质结构，而拮抗H1的折叠效应。CENP-A依赖的着丝粒特异染色质结构为后续的动粒组装提供结构平台。依托该项目基金资助，我们成功建立了一套研究着丝粒染色质结构和功能的技术平台，为后续进一步从分子水平上研究其它表观遗传现象对染色质结构和功能调控的分子机理提供新的思路和方法。