手性非环核苷类化合物的设计、合成及其药物活性研究

手性非环核苷是一类重要的具有抗癌、抗病毒活性的化合物，临床药物如替诺福韦、西多福韦等均具有很好疗效。研究发现，非环核苷的手性侧链和碱基改变对化合物的活性有较大的影响。因此合成具有光学活性的手性非环核苷类化合物具有重要的理论意义和潜在的应用价值。该类化合物的合成存在步骤多、收率低、产物结构较单一等缺点。近年来我们一直从事核苷类似物的合成及不对称合成方法学研究，合成了一系列嘌呤6-位被氮、磷、烷基及芳基等修饰的化合物。本项目设计用天然存在的、廉价易得的L-丝氨酸和碱基为原料，通过Mitsunobu反应合成带有手性氨基侧链的新型非环核苷类系列化合物，并在此基础上进一步衍生，合成带有叠氮基、氟原子、羟基等手性侧链的系列非环核苷类化合物（到目前为止，该方法尚未见报道），建立相应的化合物库，总结其合成方法学。并对其药理活性进行初步研究，研究其构效关系，为手性非环核苷类新药研究提供基础理论依据。

本项目通过不同的策略，合成了9位含有各种功能基的非环核苷类化合物，特别是通过有机小分子催化的不对称Michael加成反应合成了1'位含有各种手性烷基取代基的非环核苷类化合物，又通过其它不同的途径，先后合成了7个系列的非环核苷类化合物，为进一步开展具有重要药用价值的非环核苷类化合物提供了化合物来源；并对合成的含有各种功能基的非环核苷类化合物进行了简单的抗肿瘤细胞活性研究，包括抗乳腺癌细胞、抗宫颈癌细胞、抗胃癌细胞等，初步探索非环核苷类化合物的构效关系，为进一步开展具有重要药用价值的非环核苷类化合物提供依据。共发表标注本项目编号（21072047）的论文37篇，其中SCI的36篇，影响因子4.0以上的20篇；在学术会议上交流论文28篇，被邀请报告5次；申请发明专利5项，授权1项；完成科技成果鉴定6项；获河南省自然科学优秀论文奖6项，其中一等奖3项，获得河南省教学成果特等奖1项，一等奖1项，二等奖1项；参编国际专著1部，编写的中文著作获得2013年国家科学技术学术著作基金资助。由于本项目的实施，课题负责人郭海明教授获得："河南省学术技术带头人"、"河南省优秀青年科技专家"、"河南省青少年科技创新奖"、"河南省科技创新人才杰出青年"、"河南省优秀硕士生导师"等多种荣誉称号，培养硕士研究生14名，其中获得硕士学位的7名。本人也于2010年被破格遴选为博士生导师，2012年破格晋升为教授。