基于烯烃的不对称环氧化开环反应合成手性非环核苷类化合物的研究

Chiral acyclic nucleoside/nucleotide compounds are reported to have extensive anticancer and antiviral activities. It is of great theoretical and applicative importance to develop optically pure chiral nucleoside drugs and research their structure-activity relationship. However, it is generally believed that the available synthetic methods of optically pure chiral nucleoside compounds have some disadvantages such as expensive and unreadily available starting material,multi-step, low-yield, etc.. In recent years, we have been working on the modification of purine bases and asymetric synthesis, and a series of new purine compounds have been successfully synthesized in our lab. This project will design and synthesize a series of chiral acyclic nucleosides from 9-allylpurine via asymmetric epoxidation and ring-opening reaction catalyzed by Jacobsen catalytic system. We also plans to research the pharmacological activities of new compounds and summarize the structure-activity relationship, which will provide theoretical foudation for the development of new drugs.

手性非环核苷及核苷酸类化合物具有广泛的抗癌和抗病毒活性，因此开发具有光学活性的手性非环核苷（酸）类新药，研究其构效关系，从而更准确地设计和合成可用于临床实验的药物分子，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。目前，该类化合物的合成存在步骤多、收率低、手性源不易获得、产物类型不易扩展等缺点。本课题组近年来一直从事核苷（酸）类似物的合成及不对称方法学研究，合成了一系列嘌呤碱基的6位或9位被氮、磷、芳基、烷基等修饰的化合物。本项目拟以非手性的9-烯丙基嘌呤为原料，用Jacobsen催化体系，通过不对称环氧化反应合成环氧乙烷结构，而后用多种亲核试剂对其开环而合成一系列带有不同官能团的新型手性非环核苷类化合物，并进一步衍生得到系列手性非环核苷酸类化合物，进而建立手性非环核苷(酸)类化合物库，总结其新的合成方法学；并对其药理活性进行初步研究，总结构效关系，为手性非环核苷（酸）类新药的设计提供理论依据。

本项目首先通过不同的策略，对嘌呤碱基的不同位点进行了选择性结构修饰，然后又通过两种不同的途径合成了多种系列的非环核苷及手性非环核苷。特别是通过烯烃的Sharpless不对称环氧化反应以较高的Ee值和收率得到环氧烯丙醇类化合物，再以嘌呤碱基对手性环氧化合物开环得到1’位有芳基取代基且含有两个手性中心的新型非环核苷类似物。同时通过不同催化剂催化的嘌呤对乙烯基环丙烷的选择性开环反应，构建了多种侧链含有双键的非环核苷类化合物，为进一步开展具有药物活性的非环核苷类化合物提供了化合物来源；并与复旦大学合作对合成的含有各种功能基的非环核苷类化合物进行了初步的抗病毒活性研究，包括抗HSV-I、HSV-II、RSV和HBV等，初步探索非环核苷类化合物的构效关系，为非环核苷类化合物的进一步设计合成提供依据。以第一作者或通讯作者发表标注本项目编号（21202039）的SCI论文6篇；在学术会议上交流论文3篇；申请发明专利2项；受邀为国家期刊撰写手性非环核苷的研究进展1篇，参编国际专著1部，编写的中文著作获得2013年国家科学技术学术著作基金资助；获河南省科技进步一等奖1项；由于本项目的实施，课题负责人牛红英博士顺利晋升教授，并于2013年获得河南省高校科技创新人才的资助。联合培养硕士研究生4名，其中获得硕士学位的2名。指导大学生科技创新项目1项。