TEAD4高表达：一种结直肠癌Hippo抑癌信号通路失活的新分子机制研究

The inactivation of the Hippo tumor suppressor signaling pathway has been implicated in the development and progression of the colorectal cancer. TEAD4, as the key targeting transcriptional factor downstream of Hippo pathway, was found to be highly expressed in the colorectal cancer tissues, suggesting that TEAD4 over-expression, independent of inactivation of upstream tumor suppressors of Hippo pathway, can promote the expression of the downstream targeting genes and result in the development of colorectal cancer. We will perform multiple experiments to explore the relationship between the expression level of TEAD4 and clinical results of the colorectal cancer and study the cellular function of TEAD4 in the colorectal cancer cells. To get insight into the molecular mechanism of the TEAD4 function in the colorectal cancer, ChIP-sequencing combined with Microarray will be performed to search the direct targeting genes related with TEAD4 biological functions. Besides, we will test the efficacy of the small molecule drug based on disrupting the YAP/TEAD interaction in a nude mice model of colorectal cancer. This study suggests a new way of the inactivation of Hippo pathway and implicates the TEAD4 as a potential drug target of the colorectal carcinoma.

既往研究表明，Hippo抑癌信号通路失活参与结直肠癌的发病。我们前期研究发现，此通路核转录因子TEAD4表现为在结直肠癌组织中异常高表达，导致癌基因TEAD4非依赖于Hippo通路上游肿瘤抑制基因的调控，激活下游靶基因表达具有促进肿瘤生长的作用。本课题拟在临床组织标本中，观察转录因子TEAD4表达与结直肠癌临床病理特征的关系；在细胞生物学实验中，研究基因干预TEAD4表达对结直肠癌细胞株生物学行为的影响；同时，使用Microarray等分子生物学技术，筛选鉴定结直肠癌发病中TEAD4调控的靶基因；并且，在结直肠癌细胞株及裸鼠接种模型中，应用抑制YAP/TEAD4蛋白质相互作用的小分子药物，进一步验证TEAD4是否可作为治疗结直肠癌的新分子靶点。本课题旨在阐明Hippo抑癌信号通路在结直肠癌发病中失活的新分子机制，为临床治疗结直肠肿瘤提供新的药物靶标。

Hippo信号通路是肿瘤相关信号通路研究的热门领域。Hippo通路的失活与包括结直肠癌在内的多种肿瘤的发生、发展密切相关。既往Hippo通路与肿瘤的研究主要围绕Hippo上游肿瘤抑制基因的失活或者下游转录共激活子YAP/TAZ的激活。我们早期研究发现TEAD转录因子家族成员是介导YAP/TAZ生物学功能的核心转录因子,领域内一般认为TEAD家族的4个成员TEAD1/2/3/4在肿瘤里的功能是互补的。在本课题的资助下，我们利用结直肠癌组织芯片对TEAD4在结直肠癌中的表达以及其与临床指标和预后的相关性进入了研究，通过分子生物学和细胞生物学技术，研究了TEAD4在结直肠癌细胞中的功能。我们发现TEAD家族成员中只有TEAD4在结直肠癌中有高表达的现象，与结直肠癌的远端转移和不良预后密切相关。TEAD4在结直肠癌中的功能是独特的，可以不依赖于经典的转录共激活子YAP/TAZ激活下游EMT相关基因的表达，从而促进肿瘤转移和恶化。这一发现拓展了我们对转录因子TEAD4的基因调控机制及其在肿瘤转移中的生物学功能的认识，同时为结直肠癌的诊断与治疗提供了新的分子标记物与潜在的药物靶点。