pH可激活型肿瘤靶向性光敏剂的设计合成及其光动力活性研究

With regard to the disadvantages of currently used photosensitizers in terms of non-targeting and non-specific activation, we propose to synthesize novel pH-activatable and tumor-targeted photosensitizers based on boron dipyrromethenes by introduction of tumor-targeted and environment-sensitive group. In this proposal, biocompatible cyclic Arg-Gly-Asp (cRGD) peptide is utilized as a targeting group to promote the photosensitizers to accumulate in the tumor tissues with a high selectivity, which have high expression of αvβ3 integrin. Furthermore, the fluorescence and photosensitizing ability of boron dipyrromethenes will be activated specifically in the weak acidic environment of tumor tissues. The activated fluorescence can be used to distinguish the tumors from normal tissues and to diagnose tumors at the early stage. The activated photosensitizing ability can selectively kill the tumors and minimize the damage to normal tissues. This proposal will study the key physicochemical properties of the photosensitizers, including photo-stability, aggregation behavior, and singlet oxygen quantum yield etc. Their application in tumor imaging and photodynamic therapy will also be investigated in cells and animals to demonstrate the significance of cRGD-targeting group and pH-activatable design.

针对目前光敏剂的非靶向性定位和非特异性激活两大不足，本项目拟将肿瘤靶向基团和环境敏感基团同时引入光敏剂中，设计合成pH可激活型肿瘤靶向性氟硼二吡咯类光敏剂。拟选择生物相容性精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环三肽（cRGD）为靶向基团，促进光敏剂在αvβ3整合素高表达的肿瘤细胞和组织中高选择性蓄积，在此基础上利用肿瘤组织的弱酸性环境特异性激活氟硼二吡咯的荧光和光动力活性。通过被激活的荧光有效区分肿瘤和正常组织，实现肿瘤的早期诊断；利用被激活的光动力活性选择性破坏肿瘤组织。本项目将研究光敏剂的关键理化性质，包括光稳定性、聚集行为和单线态氧量子产率等，同时在细胞和动物水平上探索其在肿瘤成像和光动力治疗中的应用，阐明cRGD靶向基团和pH可激活设计对肿瘤成像和光动力治疗的重要性。

光动力治疗作为一种新兴的非破坏性的局部治疗方法，被广泛应用于治疗浅表性的癌症和特定的非癌症疾病。光敏剂作为光动力治疗的核心要素，其性能直接影响着光动力治疗的效果。传统光敏剂普遍存在吸收波长短、易发生光漂白和缺乏靶向性等问题，导致其难以取得理想的治疗效果。如何获得近红外光激发、耐光漂白和靶向性好的高性能光敏剂，是光动力治疗领域的研究热点和难点。. 本项目合成了氟硼二吡咯（Bodipy）类光敏剂，并用生物相容性的两亲性聚合物PEG45-PCL60-PNIPAM33将其包裹制备成粒径大小合适的Bodipy纳米囊泡。该纳米囊泡中的Bodipy通过π-π堆积以J-型和H-型两种聚集形式有序排列于疏水膜中，诱导其吸收峰从665 nm红移至近红外区（~760 nm），表现出超低的辐射跃迁、理想的抗光漂白能力和良好的肿瘤靶向性。用660 nm光激发时，Bodipy纳米囊泡主要通过单线态氧诱导肿瘤细胞凋亡，产生了一定的光动力抑瘤作用；而在近红外光785 nm激发下，Bodipy纳米囊泡则主要通过非辐射跃迁产生的光热效应诱导细胞坏死，表现出更强的光热/光动力双重细胞损伤作用，实现了近红外光激发的肿瘤消融作用。相关工作发表在Advanced Materials杂志上。. 在此基础上，我们还设计合成了主动靶向性光敏剂，以期获得更高的光动力活性和更好的抗肿瘤效果，目前已成功合成得到关键中间体，后续将进行终产物的合成、光物理化学性质测定及抗肿瘤活性研究。