RVTX-4的快速起效抗抑郁作用及其机制研究

Today, the competitions are becoming harder and harder. The incidence of depression shows a trend of high incidence. Current conventional antidepressants, have some remarkable limitations. For example, it takes weeks or months to achieve their full efficacy, and almost one third of depressive patients failed to respond satisfactorily to the therapeutics. Delayed response was especially dangerous for suicide-risk patients. Ketamine has demonstrated the rapid antidepressant efficacy, but is rejected for its role as a drug. We have isolated a hydrosoluble compound of RVTX-4 from spider venom, which confers fast and lasting antidepressant effects. RVTX-4 does not produce obvious adverse psychotomimetic effects. Both ketamine and RVTX-4 are NMDA receptor antagonists. NMDA receptor is a potential target for antidepressants, but is also involved in excitatory toxicity and addiction. However, NR2B-selective NMDA receptor antagonists showed descendent adverse psychotomimetic effects. The present project will study the anti-depression mechanism of RVTX-4 following the main route of ketamine, and find the difference and common points between them. These may be helpful to explain how the NMDA receptor antagonists exert antidepressant effects and neurotoxicity. The project will further identify the main brain areas and neural circuit involved in the antidepressant effect of RVTX-4, which would provide important guidance for research on antidepressants.

当今社会竞争激烈，抑郁症发病呈高发趋势。目前临床常用的抗抑郁药存在起效慢、缓解率低的不足，对重症且有自杀倾向患者非常不利。应势而出的氯胺酮具有快速起效抗抑郁作用，但其毒品特性限制了它的临床应用。我们从蜘蛛毒液中发现的水溶性小分子化合物RVTX-4为抑郁症治疗带来了新的曙光。我们的前期工作发现RVTX-4具有类似氯胺酮的快速起效抗抑郁作用，但无明显的神经毒性和成瘾性表现。两者都是NMDA受体拮抗剂。NMDA受体可能是抗抑郁作用的靶点，但也和神经毒性、成瘾性有一定关系，而选择性NR2B拮抗剂的毒副作用较小。我们的工作将循着氯胺酮抗抑郁作用机制的主线来研究RVTX-4的作用机制，在这个过程中，发现它们的差异和共性，从而更清楚地解释抗抑郁药物快速起效的机制和药物神经毒性、成瘾性的发生机制。同时研究RVTX-4抗抑郁涉及的主要脑区和神经环路，为未来这类药物的研究提供重要的指导和依据。

抑郁症是最常见的心境障碍，患者数量居于各精神疾病患病人口数首位，且呈逐年上升的趋势。目前抑郁症治疗的最大问题是临床常用的抗抑郁药存在起效慢、缓解率低的不足，对重症且有自杀倾向患者非常不利。氯胺酮在临床使用中发现具有快速起效抗抑郁作用，但其毒品特性限制了它的临床应用。在本项目中，我们研究了一种来自蜘蛛毒液的水溶性小分子化合物（RVTX-4）的抗抑郁作用及其机制。首先，通过行为学实验研究了RVTX-4的抗抑郁作用及其毒副作用：通过强迫游泳实验、社交失败应激动物模型和新环境进食抑制实验发现RVTX-4具有类似氯胺酮的快速起效抗抑郁作用；通过条件性位置偏爱实验和旋转杆实验发现RVTX-4在较高给药浓度下无明显的成瘾性或运动功能失调；通过水迷宫行为学实验发现RVTX-4能明显促进小鼠的学习和记忆能力。其次，采用电生理和分子生物学方法研究了RVTX-4抗抑郁作用的分子机制。通过电生理实验发现RVTX-4对NMDA受体电流和AMPA受体依赖的兴奋性突触后场电位有明显的抑制作用，且这种抑制作用是可逆的。通过免疫印记实验发现RVTX-4降低抑郁相关蛋白eEF2蛋白的磷酸化水平，促进mGlu5的表达。RVTX-4能明显促进海马脑区成年神经干细胞增生。RVTX-4在体给药后30 min使海马脑区BDNF表达明显增加，离体培养脑片给药后10 min使海马脑区BDNF释放显著增加。BDNF条件性敲除鼠给予RVTX-4没有表现出明显的抗抑郁作用。我们的研究发现，RVTX-4具有类似氯胺酮的快速起效抗抑郁作用，但没有表现出氯胺酮的成瘾性和运动功能失调。机制研究发现RVTX-4循着氯胺酮抗抑郁作用机制的主线来发挥抗抑郁作用。有关RVTX-4和氯胺酮在成瘾方面的差别我们正通过比较这两种药物的作用脑区以及相关脑区的基因组和蛋白质学数据进行深入探讨，试图解析RVTX-4和ketamine在抗抑郁和致成瘾方面的机制差异，该作用机制研究将为探讨抗抑郁药物快速起效的机制和药物神经毒性、成瘾性的发生机制提供指导和依据。