精神分裂症的多尺度动态功能连接研究

The non-task functional magnetic resonance imaging (fMRI) based functional connectivity method has been widely used in schizophrenia. Most of these studies are based on the assumption that functional connectivity is constant during the observation period, thus providing a static pattern of brain activity coherences. However, given the time dependent and dynamic nature of brain activity and functional connectivity, investigation of the dynamic change can depict the alteration of functional connectivity more accurately in patients with brain disease and further help us to find the neuroimaging marker with high sensitivity and specificity. To this end, this project aims to adopt multiscale dynamic functional connectivity method (dynamic short-range functional connectivity, dynamic long-range functional connectivity and dynamic whole-brain functional connectivity network) to comprehensively investigate the abnormal changed pattern of functional connectivity in schizophrenia and seek for the most changed index of dynamic functional connectivity. Based on these, pattern recognition technique is used to test diagnostic accuracy of single or multiple dynamic functional connectivity index. In this way, we can not only find novel specific biomarkers for schizophrenia but also construct a diagnostic model for schizophrenia at the individual level. Overall, this project may improve our understanding of abnormal functional connectivity in schizophrenia and provide method for disease diagnosis.

基于非任务态功能磁共振成像的人脑功能连接方法已经被广泛用于精神分裂症研究。多数研究基于数据采集时间内功能连接恒定不变这一假设，因此，只能提供一个“静态”的连接模式。然而，人脑是不断活动的，其功能连接也是不断变化的，研究功能连接的动态变化可以更加准确地刻画脑疾病患者功能连接的异常改变，有助于发现敏感性高、特异性强的影像学标志。为此，本项目首先采用多尺度动态功能连接方法（动态短程功能连接、动态长程功能连接以及动态全脑功能连接网络）全面研究精神分裂症功能连接的异常变化模式，寻找患者变化最显著的动态功能连接指标。在此基础上，利用模式识别技术，测试基于单个或多个动态功能连接指标诊断精神分裂症的准确性。通过上述研究不仅可以发现新的精神分裂症特异性的生物学标记，还可以建立基于动态功能连接的精神分裂症个体化诊断模型。该项目的实施有助于提高对精神分裂症脑功能连接异常的认识，为该疾病的诊断提供方法。

本项目拟基于非任务态fMRI利用多尺度动态功能连接方法全面研究精神分裂症功能连接的异常变化模式，进而通过模式识别技术构建精神分裂症的个体诊断模型，寻找该疾病的生物学标记物。主要成果包括：（1）完成了50例精神分裂症患者和50例健康对照的影像数据、行为学数据的收集；（2）建立了多尺度动态功能连接分析工具包，可用于分析短程动态功能连接、长程动态功能连接、动态网络功能连接、动态局部一致性、动态低频振幅等；（3）通过建立的工具包计算分析了精神分裂症患者动态局部、短程和长程功能连接等指标，从多尺度对精神分裂症患者的脑功能连接及网络异常进行刻画；（4）基于大脑半球间和半球内功能连接计算得到不对称参数评分，建立模式识别模型用于预测用药治疗8周后的临床反应，敏感性为77.27%，特异性为72.73%，准确性为75.00%；（5）拓展研究问题，利用影像遗传方法对精神分裂症进行研究：证实精神分裂症患者全脑体素水平的结构协变连接存在异常，对治疗靶点和神经发育基因在结构网络异常中所起到的作用给出了证据；同时对精神分裂症全基因组关联分析显著位点ZNF804A rs1344706进行研究，加深了对ZNF804A神经生物学功能以及该基因与精神分裂症之间相关性的理解。本项目有助于为精神分裂症功能连接的异常提供新的认识，并为该疾病的诊断提供科学、客观的依据。以上研究成果在SCI收录期刊发表和录用论文9篇（全部在4分以上，5分以上3篇，ESI 1%高被引论文1篇）、北大核心中华系列综述1篇。其中在脑影像及精神疾病领域著名国际期刊《Human Brain Mapping》1篇（5年影响因子5.431，ESI 1%高被引）、精神分裂症顶级刊物《Schizophrenia Bulletin》1篇（5年影响因子7.763）、柳叶刀子刊《EBioMedicine》1篇（5年影响因子6.112）；协助培养博士研究生1名，硕士研究生2名。