基于猕猴桃软腐病防控的含嘧啶结构酰胺衍生物的设计合成与作用机制初探

The soft rot of kiwifruit disease could cause serious damage, but lack of the effective drugs for controlling it. In the view of the present situation, the current work, using the soft rot of kiwifruit disease as the research object, will focus on the design and synthesis of several series of novel amide compounds with pyrimidine ether moiety and their antifungal activity against the pathogens of the soft rot of kiwifruit disease was evaluated. Meanwhile, the quantitative structure activity relationship (QSAR) will also be discussed to summarize and optimize the structural features for the high active compounds, the active spectrum of high active compounds will be further investigated. Moreover, the mechanism of action of the high active target compound will also be preliminary established. The aim of this project is to find the high active leading compounds and candidate drugs for the prevention and control of agricultural diseases.

针对猕猴桃软腐病病害危害严重、缺乏有效药剂的现状，本项目以猕猴桃软腐病为研究对象，通过构建嘧啶氧醚类化合物，并引入酰胺结构，设计合成多个系列新型的含嘧啶氧醚取代酰胺类化合物，并测试目标化合物对猕猴桃软腐病病害致病菌的抑菌活性，并对其定量构效关系分析，在此基础上对高活性化合物的结构进行修饰改造，希望可以获得更高活性的先导化合物，对高活性化合物进行深入的活性筛选；并开展高活性化合物杀菌活性作用机制的初步研究。本申请旨在发现高杀菌活性先导化合物和候选药物，对于新农药创制和果树病害的防治都具有重要意义。

以盐酸甲脒、盐酸乙脒和三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过合环、氯化、醚化等反应合成9个关键中间体。采用活性拼接原理将具有广泛生物活性的“-CONH-”和三氟甲基嘧啶片段进行组合，设计合成了9个序列共106个新化合物，所有化合物的结构经过1H NMR、13C NMR、LC-MS、X-ray单晶衍射、元素分析和高分辨质谱等手段进行了表征，并对关键中间体M17和化合物II-6进行单晶培养和测定，结构分析表明：该类化合物晶体属单斜晶系，空间群P2(1)/c的分布特征。.采用生长速率法，以猕猴桃葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea)和拟茎点霉菌(Phomopsis sp.)为测试对象，在50 μg/mL浓度下对部分目标化合物进行了初步抑菌活性筛选，大多数化合物对两种病菌具有较好的抑制活性，中化合物VII-2、VII-5、VII-7、VII-8、VII-9、VII-11、VII-13和VII-14对葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea)的抑制率均为100%；III-6、IV-8、V-14、V-17、V-23、VI-5、VI-6、VI-8、VII-2、VII-5、VII-7、VII-8、VII-9、VII-11、VII-13和VII-14对拟茎点霉菌(Phomopsis sp.)抑制率100%，比对照药剂嘧霉胺对葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea)和拟茎点霉菌(Phomopsis sp.)( 84.4%和85.1%)活性高。对部分化合物对猕猴桃拟茎点霉菌(Phomopsis sp.)进行离体EC50抑菌活性测试，初步结果表示，其中化合物IV-7、IV-8和IV-9、 V-14、V-17和IV-23的EC50 值为15.1、10.5、19.6 、1.8, 1.4, 和1.7 μg/mL, 比对照药剂嘧霉胺的抑制活性高(32.1 μg/mL)。