具有光敏剂纳米颗粒控释功能的可降解镁合金支架治疗食管恶性梗阻的实验研究

Malignant obstruction caused by esophagus cancer can result in dysphagia and greatly affect life quality of patients which has become a tough clinical issue. Permanent metal stent insertion is effective but encounters many problems like stent fall off or migration, esophagus perforation, fistula and hemorrhage, more importantly, the stent itself cannot treat the primary disease. Presently, photodynamic therapy (PDT) has already become one of the most effective treatment for esophagus cancer besides surgery and radiotherapy. Cancer tissue can selectively absorb photosensitizer and PDT can activate photosensitizer via proper wave length light source to induce generation of reactive oxygen species to kill tumor cells. In view of the deficiency of stent technology and promising future of PDT, in this project we intent to develop a new kind of biodegradable magnesium alloy stent which can consistently release photosensitizer nano-particles during its support. Photosensitizer nano-particles can be devoured by tumor cells around the stent and promise one-time or repeated PDT to kill tumor cells which may promote treatment efficacy and reduce recurrence.

食管癌所致的恶性梗阻可造成患者进食困难，严重影响生活质量，是当前临床上常见的棘手难题。永久性金属支架植入可有效解除梗阻，但是长期植入后面临支架脱落、移位、食管穿孔、食管瘘和大出血等问题，更重要的是不能对原发疾病进行治疗。目前，光动力疗法（PDT）是除外科手术和放疗以外另一种治疗食管癌的有效手段，可通过肿瘤组织选择性地吸收光敏剂，以适当波长的光源进行激发，产生反应氧族来杀伤肿瘤细胞。鉴于目前支架技术缺陷和PDT治疗的前景，本项目拟研发一种具有缓释光敏剂纳米颗粒功能的生物可降解镁合金支架，支架骨架在一定时间内提供良好的支撑后完全自行降解，同时支架表面缓释光敏剂纳米颗粒，促进支架周围肿瘤细胞吞噬，实现支架植入后单次或多次光动力治疗，进一步杀伤支架周围肿瘤组织，达到提高临床疗效、减少复发的目的。

中文摘要(对项目的背景、主要研究内容、重要结果、关键数据及其科学意义等做简单概述，1000字以内)：.研究背景：食管癌是癌症相关死亡的第六大原因，也是全球第八大最常见的癌症。虽然食管癌可以通过多种不同的治疗方式进行治疗，但由于恶病质、吞咽困难等原因，患者治愈、患者生活质量很差的情况仍然很少见。支架置入术可迅速有效地缓解吞咽困难，但是由于肿瘤的增殖可导致病情复发和其他并发症；另一方面，肿瘤内的缺氧环境被认为是很多治疗受限的原因。.研究内容：通过静电纺丝的方法将具有产氧功能的纳米颗粒载入可降解聚对二氧环己酮支架，深入研究此类新型支架体内外植入治疗恶性食管狭窄的可行性和有效性。具体研究内容包括：①通过纳米颗粒的性能表征，评价该纳米材料的光动力功能；②体外构建负载纳米颗粒的覆膜支架，通过体外药物释放测试，力学测试，细胞学实验评价该支架应用于体内的可行性和有效性；③通过体内植入新型支架，评价覆膜支架在食管恶性狭窄方面的技术可行性、生物安全性和有效性。.重要结果：①成功制备了光动力纳米颗粒，且稳定均一；由于二氧化锰材料的存在，具有产氧的功能，在激光照射后可以发现有更高的单线态氧产量；细胞学实验证明相较于小分子光敏剂，纳米颗粒具有更优的相容性，光毒性，细胞摄取能力和产活性氧的能力。②实现了具有光动力纳米颗粒控释功能的纳米纤维膜制备，该纳米纤维膜在pH=6.5的微酸性条件下仍可以保持持续稳定缓释约4周，该纳米纤维体外细胞培养实验可以有效抑制食管肿瘤细胞增殖。 ③通过裸鼠体内植入纤维膜，观察到其光动力效应可持续超过一个月；肿瘤乏氧切片发现该支架可以有效缓解肿瘤部位缺氧环境。④荷瘤裸鼠抑瘤实验发现在激光照射后，负载光动力纳米颗粒支架组肿瘤增殖受到抑制，凋亡染色可以看到肿瘤内发生凋亡。.研究结论：通过初步的体内外实验研究，我们发现：负载光动力纳米颗粒的可降解支架具有足够的径向支撑力，通过光动力纳米颗粒的装载，具有长达4周的缓释效果，产氧能力和显著的光动力效应，可以实现缓解食管恶性狭窄，抑制肿瘤增殖的目的。