HSP90调控激素受体稳态影响人鼻咽纤维血管瘤内皮间质转化（EndMT）促进其侵袭潜能的实验研究

Local high invasive and recurrence of juvenile nasopharyngeal angiofibroma (JNA) is a research hot spot. Our previous research demonstrated that: 1) vascular endothelial cells are closely related to JNA local invasion and recurrence phenotype;2) further analysis of correlation between hormone receptor and JNA recurrence present that the expression of hormone receptor is positively correlated with JNA recurrence and angiogenesis in tissue samples; 3) Furthermore, we found that 1. different from normal endothelial cell’s "cobblestone" appearance, JEC rendering a long fusiform class fiber-like morphology. 2 the mesenchymal markers α-SMA upregulation in accociated with the endothelial marker VE-cadherin downregulation. 3. increased migration and invasion capabilities of endothelial cells derived from juvenile nasopharyngeal angiofibroma(JEC) compared with normal endothelial cells in vitro.These all suggested: hormone receptor regulates JNA endothelial cells - mesenchymal cell transformation (EndMT) might be functional related to the local invasion and high recurrence of JNA.Based on the whole genome comparative analysis of JEC with different recurrence potential we found that the HSP90 stablized hormone receptor might be the may be an important mechanism involved in JNA EndMT and recrrcunce phenotype. Therefore, we planned to carry out the following studies: (1) analysis of the regulated mehcanism of HSP90 stablized hormone receptor pathway on JNA EndMT, and to clarify its relationship with JNA local invasion and recurrence; (2) analysis of "HSP90/hormone receptor-EndMT axis"’s contribution to clinicopathological characteristics and the establishment of effective clinical prediction model and intervention targets.

鼻咽纤维血管瘤（JNA）的高侵袭和易复发是其治疗难点，也是其研究热点。课题组前期研究发现：1）血管内皮细胞与JNA局部侵袭和复发密切相关；2）激素受体表达与JNA血管生成及术后复发密切相关；3）进一步体外分选对比JNA血管内皮细胞（JEC）和正常内皮细胞的生物学特性发现：JCE血管内皮细胞特异性标记物表达降低，而间充质特异性标记物表达升高；并呈现类“纤维样”外观和更强的体外侵袭和运动能力，4）基于全基因组芯片对比分析不同复发潜能JEC，提示HSP90稳定激素受体可能是JNA发生EndMT的重要机制。故开展以下研究：(1)通过分析HSP90和激素受体对EndMT 的功能调控，阐明其对于JNA局部侵袭及复发的影响；（2）通过“HSP90/激素受体--EndMT功能轴”与JNA侵袭、临床病理特征及预后相关性的分析，为临床诊治提供有效的预测模型和干预靶点。

鼻咽纤维血管瘤(juvenile nasopharyngeal angiofibroma, JNA)是主要发生于青少年男性鼻咽部良性肿瘤，目前的主要治疗方法为鼻内镜下肿瘤切除。但因为其具有局部侵袭和破坏的生物学行为，且术中出血多，手术难度大，术后复发率高。我们通过高通量全基因表达谱筛选、对复发与不复发JNA肿瘤组织的各组基因表达谱进行分析，发现HSP90表达差异显著。Hsp90作为热休克蛋白家族成员之一,HSP90与多种肿瘤的发生、发展都有密切关系，尤其在上皮间质转化领域，包括在多种激素依赖的肿瘤中，HSP90均被证实与肿瘤上皮间质转化及侵袭转移潜能密切相关。我们首先分析了HSP90在JNA高通量组织芯片中的表达与临床病理特征及肿瘤复发的关联，HSP90可能是JNA患者的独立预后标志物。在研究的临床病理因素中，HSP90和ER-α表达的组合可能是肿瘤复发的最佳预测指标。继而我们通过慢病毒介导的RNA干扰和过表达JNA内皮细胞HSP90，证明HSP90可以影响JNA内皮间质转化继而可能影响JNA内皮细胞的高侵袭性，初步确定了HSP90调控EndMT促进JNA血管内皮细胞侵袭的机制。为了进一步证实HSP90稳定激素受体，调控内皮间质转化的作用和分子机制，我们试图通过免疫共沉淀的方法在体外JNA内皮细胞中验证HSP90和激素受体的相互作用。然而，和我们原先设想不同，雌激素受体无法和HSP90存在显著的相互作用。因此，为了进一步寻找HSP90调控内皮间质转化，促进JNA侵袭的机制，我们结合前期实验结果及文献检索，推测NF-kb通路可能是其潜在的调控通路，进一步的研究将围绕HSP90与NF-kb通路相互作用继续展开。药物及靶向治疗是治疗JNA的新途径，本研究为JNA的治疗提供新思路，为进一步探究JNA治疗的新方法提供干预靶点。