超级酶基因治疗在阴茎康复中的应用研究：亚型的选择及载体的优化

Erectile dysfunction (ED) after radical prostatectomy is an almost unavoidable complication. At present, erectile function recovery rates are widely disparate even in the era of early penile rehabilitation with the scheduled therapy (phosphodiesterase type 5 inhibitors, intracavernosal injection, intraurethral suppository, vacuum erectile device, or combination therapy). Prostacyclin (PGI2), one of the prostanoids, is the main vasoproctector which induc smooth muscle relaxation. PGE2，PGI2 replacement therapy (PGI2 is not used for replacement therapy because it is very unstable), is effective in PR, but at great expense and significant inconvenience. SuperEnzyme,which is capable of continuously, specificity, targetedly producing and releasing PGI2, was created & applied to PR in rats by our group.Our preliminary data show SuperEnzyme gene therapy improve PR in the animal experiments. To further understand the role of SuperEnzyme gene therapy in PR,the following specific aims are proposed:(1)determine which subtype of SuperEnzyme (COX1-10aa-PGIS or COX2-10-aa-PGIS) is better in PR;(2)optimize the carrier of the SuperEnzyem gene therapy(adipose tissue-derivative stem cells or adenovirus); (3)explore the safety and efficacy of the SuperEnzyem gene therapy in monkeys. The answer to the above aims will provide us with novel insight of the SuperEnzyme in PR, which will help us to formulate a new PR regimen. It may also provide prevention strategies & new therapies for other ED.

性功能障碍(ED)是前列腺癌根治术后常见的并发症。虽然阴茎康复（PR）的概念已被临床工作者广为接受，但目前常用的PR方法仍存在疗效欠佳、费用高、使用不方便和患者依从性差等亟待解决的问题。前列环素(PGI2)是诱导平滑肌松弛最主要的血管保护剂。外源性给予PGE2（PGI2的替代物。PGI2极不稳定，不能直接给药）效果显著但有给药不方便，花费大及明显副作用等缺点。我们研究发现：超级酶基因治疗能在阴茎组织内持续性、特异性、靶向性的产生PGI2，促进PR。因此，本项目在前期研究基础上，提出了优化超级酶基因治疗用于PR的新方法：围绕"超级酶中哪种亚型的环氧化酶疗效更佳"，"腺病毒和脂肪干细胞，哪个更适合作为超级酶的载体"，"能否在猕猴上初步验证超级酶基因治疗的安全性和有效性"等疑问进行一系列应用基础研究，力争建立一种优化的阴茎康复新方案。并有望利用此研究结果，开发出一个靶向治疗ED的新方法。

性功能障碍（ED）是前列腺癌根治术后常见的并发症。虽然阴茎康复（PR）的概念已被临床工作者广为接受，但目前常用的PR方法仍存在疗效欠佳、费用高、使用不便和患者依从性差等亟待解决的问题。前列环素（PGI2)是诱导平滑肌舒张最主要的血管保护剂。外源性给予PGE2（PGI2的替代物。因PGI2极不稳定不能直接给药）效果显著但有给药不方便，花费大及明显的副作用等缺点。我们研究发现超级酶基因治疗能在阴茎组织内连续性、特异性、靶向性地产生PGI2，促进PR。因此，本项目在前期研究的基础上，围绕“超级酶COX1-10aa-PGI2或COX2-10aa-PGI2在PR中，哪个疗效更佳”，“腺病毒或脂肪干细胞，哪个更适合作为超级酶的载体”，“Ad-COX2-10aa-PGIS在PR中的疗效评估及其分子机制”等疑问进行了一系列基础研究，力争建立超级酶基因治疗PR的优化方案、阐明超级酶基因治疗PR的作用机制及开发出一种靶向治疗ED的新方法。研究发现：超级酶基因治疗主要通过拮抗组织纤维化、细胞凋亡的等病理进程，从而达到修复组织损伤、改善阴茎功能及治疗性功能障碍，最终提高患者生活质量的目的。.针对前列腺癌根治术后所引起的ED及目前已有的治疗方案，追溯既往研究潘生丁(双嘧达莫)能通过多种方式提高组织细胞内腺苷水平、改善心血管疾病，因此，围绕优化PR治疗方案这一主题，我们同时开展了潘生丁在PR中作用机制的研究。.各种原因引起的阴茎静脉血回流受阻即缺血型阴茎持续性勃起，当持续比起24h时可致使组织最终出现纤维化、功能障碍，在超级酶治疗研究过程中我们发现LOX是组织纤维化进程中的重要分子，结合临床调研及基础研究，我们围绕抗LOX治疗，力争寻找一种预防或治疗组织纤维化的方法。