慢性乙型肝炎患者NK细胞介导的肝脏免疫损伤研究

目前杀伤性T细胞（CTL）理论并不能很好的解释慢性乙型肝炎（CHB）患者肝损伤的原因，更多的证据显示自然杀伤（NK）细胞参与肝脏损伤、再生和纤维化等过程。我们前期的研究结果显示，CHB患者外周血NK细胞活化标志表达增高，自然杀伤活性及杀伤肝源性细胞的能力也显著增加。为了进一步揭示NK细胞介导CHB患者肝脏免疫损伤的机制，本项目将通过系统的断面与动态随访研究，观察HBV感染进展各个时期（包括HBV感染免疫耐受期、急性肝炎、慢性肝炎以及肝衰竭期）和抗病毒治疗各个时期患者外周血以及肝脏内NK细胞的免疫学变化特点，并密切结合患者的临床指征和疾病转归进行分析，以阐述这些免疫学变化的临床意义。此外，本项目还将重点检测患者肝脏内NK细胞相应配体和受体的表达情况，并在此基础上探讨CHB患者NK细胞免疫活化的原因及其介导肝脏免疫损伤的作用机制。

NK细胞是一群在肝内大量聚集的天然免疫细胞，具有抵抗微生物感染的作用。已有报道NK细胞在慢性乙型肝炎发展为肝癌的过程中发挥作用，然而NK细胞在慢性乙型肝炎中的作用还不明确。我们发现慢性乙肝免疫活化（IA）期病人肝内浸润的NK细胞上调表达相关活化受体，NK细胞活化并选择性的上调其杀伤活性。肝内NK细胞的杀伤活性比外周血中的更强，并且NK细胞杀伤能力的变化与患者ALT水平、肝脏的炎症度呈显著正相关。进一步发现与免疫耐受（IT）和健康对照相比，IA患者肝脏炎症微环境内细胞因子IL-12、IL-15和IL-18显著升高而IL-10显著降低，这种炎症微环境下细胞因子表达的不平衡造成了慢乙肝患者NK细胞杀伤能力的激活，从而促进了肝损伤。同时我们还发现急性乙型肝炎患者NK细胞活化性受体表达进一步增强，从而表现为增强的细胞毒活性和分泌IFN-γ水平升高，与肝损伤和病毒清除密切相关。我们的研究表明：NK细胞功能的动态变化与HBV感染临床转归密切相关，这些发现将为研制新的免疫治疗策略提供重要的思路和依据。