共抑制分子TIGIT介导NK细胞肝脏免疫耐受的分子机制

Negative co-stimulatory molecules CTLA-4 and PD-1 have shown promising future in tumor immmunotherapy. TIGIT was the first negative co-stimulatory molecule found on Natural Killer cells in 2009. In the current research project, we aim to study the role of TIGIT in the immunotolerance of the liver, an organ enriched with Natural Killer cells. We have already generated soluble TIGIT, TIGIT-mAb, TIGIT-FC, TIGIT-expressing vectors, TIGIT-shRNA vectors, and also TIGIT-KO mice. We are going to further investigate the mechanisms of how the co-stimulatory molecules CD226 and TIGIT determining the balance between NK cell activation and de-activation, the possible cross-talk mechanisms underlying NK cell immunotolerance induced by expressing TIGIT receptor CD155, the major signaling pathways through which NK cell immunotolerance can be induced; along with the use of variety of NK cell-mediated liver injury models to further verify these cellular and molecular mechanisms, and to explore the possibilities of targeting TIGIT in order to cure various liver diseases.

负相共刺激因子CTLA-4和PD-1在肿瘤免疫治疗中展现了诱人前景。2009年发现了第一个NK细胞负相共刺激因子TIGIT，本研究拟率先研究TIGIT对富含NK细胞的肝脏免疫耐受的作用。本研究小组已成功研制小鼠可溶性TIGIT、TIGIT- mAb、TIGIT-FC、TIGIT表达载体和TIGIT-shRNA载体并获得TIGIT-KO鼠，将进一步研究NK细胞共刺激分子CD226与TIGIT共同决定NK细胞活化与去活化的平衡机制、肝脏各种细胞通过表达TIGIT配体CD155以诱发NK细胞耐受的Cross-Talk机制、TIGIT诱发NK细胞耐受的主要信号通路、应用本实验室创建的多种NK介导的肝脏免疫损伤模型深入验证这些细胞与分子机制并探讨靶向TIGIT以治疗肝脏免疫相关疾病的可能性。

2009年发现了第一个NK细胞负相共刺激因子TIGIT，本研究小组已成功研制出小鼠可溶性TIGIT、TIGIT- mAb、TIGIT-FC、TIGIT表达载体和TIGIT-shRNA载体并获得TIGIT-KO鼠, 在此的基础上, 我们研究了`TIGIT对富含NK细胞的肝脏免疫耐受的作用。取得如下结果: (1)阐明小鼠肝脏TIGIT+NK细胞的分化发育及其与TIGIT配体CD155的关系；(2) 探讨了NK细胞共抑制因子TIGIT和共刺激因子CD226通过CD155的Crosstalk机制及其与NK细胞的活化与失活的平衡关系。证明TIGIT与CD226共同决定NK细胞活化与失活的规律及其在肝脏免疫耐受的意义；3) NK细胞抑制性受体TIGIT通过与枯否细胞或肝细胞表达的PVR相互作用，分别在病毒性肝炎和肝脏再生过程中抑制NK细胞的过度活化及产生过量IFN-γ，对小鼠进行保护。 4) TIGIT通过负调NK细胞与肝细胞相互作用对肝脏再生进行保护; 5) 探索靶向阻断TIGIT逆转HBV免疫耐受而增强宿主抗病毒效应。结果表明TIGIT-PVR相互作用介导了NK细胞在肝脏天然免疫中对自身的耐受。