HER2和uPAR互动的机制及对乳腺癌的靶向抑制作用

乳腺癌患者肿瘤中HER2和/或uPAR肿瘤相关基因的扩增和过表达与患者不良预后密切相关，HER2的靶向抗体药物赫赛汀是目前治疗乳腺癌的主要生物药物，但单独使用只对约1/4的HER2过表达的患者有效，而且使用1年后会产生耐药性，因此提高HER2靶向治疗的疗效和扩大适用患者人群十分重要。我们前期研究发现乳腺癌细胞HER2和uPAR的过表达呈明显的正相关，敲低这二个基因表达可显著抑制肿瘤细胞生长。本研究首先检测HER2和uPAR这两个膜受体介导的信号通路，重点研究HER2和uPAR与整合素、玻璃粘连蛋白、表皮生长因子受体（EGFR）之间互作的分子机制，查明二者在乳腺癌生长中的互动机制。在此基础上，利用RNAi技术和靶向抗体，通过体外和动物试验研究同时下调或靶向HER2和uPAR对乳腺癌抑制的协同作用，分析下调uPAR对乳腺癌HER2靶向治疗敏感性的影响，为乳腺癌的治疗提供依据。

为了研究HER2和uPAR相互调控的分子机制，我们试图找到一个既能调控HER2同时又能调控uPAR的分子。我们通过免疫共沉淀和激光共聚焦的方法还发现gp96能特异性的结合HER2和uPAR，gp96和HER2、uPAR都有共定位。并且我们还发现膜gp96与HER2相互作用能促进HER2的二聚化促进细胞增殖。膜gp96还能与肿瘤细胞表面的uPAR相互作用增加uPAR的稳定性促进细胞增殖，生存和侵袭。特异性gp96单抗能在体外抑制肿瘤细胞的生长，促进凋亡，并在体内抑制肿瘤的生长。可能与gp96单抗抑制HER2或靶向膜uPAR阻断膜gp96-uPAR的相互作用有关。临床数据表明膜gp96水平与原发肿瘤HER2的磷酸化水平相关，也与肿瘤病人uPAR的表达水平有关。我们的结果表明膜gp96可能是肿瘤靶向治疗的一个靶标，可能通过靶向抑制HER2、uPAR信号有关。