雌激素上调乳腺癌中葡萄糖神经酰胺合成酶，进而诱导多药耐药的机制研究

Multidrug resistance is the major reason of the therapeutic failure and reoccurs in breast cancer.About 50% MDR is related to the overexpression of P-glycoprotein encoded by mdr1 gene. Some research revealed that estradiol could up-regulated the expression of mdr1,thus induced MDR, but the mechanisms is still unknown.Glucosylceramide synthase is an enzyme which was found to be.related with mdr1 recently.Our previously study found that estradiol could increase the expression of GCS by ERa.Based on this, we proposal the deduce “estradiol-ERa-Sp1-GCS-mdr1” and hope our study will be helpful for the individual therapy of the premenopausal MDR breast carcinoma patients with ERa positive.

对化学治疗药物产生多药耐药（multidrug resistance,MDR），是乳腺癌治疗失败及复发的主要原因。50%的多药耐药与mdr1基因编码的P-糖蛋白过表达相关。研究发现，雌二醇可以上调乳腺癌细胞中mdr1基因的表达，进而引起MDR，但是具体机制尚不清楚。葡萄糖神经酰胺合成酶是近年来发现的与MDR相关的酶，且该酶与mdr1的表达密切相关。我们前期研究发现雌二醇可以通过ERα上调GCS的表达，进而引起mdr1基因表达上调，但雌二醇上调GCS表达的机制及GCS上调mdr1表达的机制，均不清楚。我们在前期工作基础上，提出“雌二醇-ERa-SP1-GCS- MDR1-多药耐药”的推论。期望能够为绝经前ERα阳性的乳腺癌多药耐药患者的个体化治疗提供有效帮助。

对化学药物及内分泌治疗药物产生多药耐药（multidrug resistance,MDR），是乳腺癌治疗失败及复发的主要原因。本课题收集了119例乳腺癌新辅助化疗标本，采用免疫组织化学检测葡萄糖神经酰胺合成酶（Glucosyltheramide synthase, GCS）及其他相关蛋白表达情况，结果显示化疗后GCS阳性表达率从47.1%上升至58%（p<0.05）；ERa和GCS同时阳性标本对化疗反应最差。随后，我们体外培养ERa阳性细胞系MCF-7和阴性细胞系MDA-MB-231，分别加入雌二醇及其拮抗剂，结果显示雌二醇可以通过ERa上调GCS表达，引起mdr1表达升高，进而诱发多药耐药。随后我们通过CHIP、EMSA等证实雌二醇与Era结合后，可以抑制IKB的表达，进而促进NF-KB进入细胞核，通过GCS启动子区的NF-KB位点，促进GCS转录；而GCS表达升高后，上调FZD5、rSrc的表达，促进β-catenin进入细胞核内，使mdr1表达上调。总之，我们的实验首次证实了雌二醇与ERa结合后通过NF-KB上调GCS表达，初步探讨了Era阳性乳腺癌中部分患者多药耐药的原因及机制，对乳腺癌多药耐药机制的探索有重要意义。