从头多靶点药物设计方法及应用研究

There is a lack of universal and effective methods for multitarget drug design. De novo multitarget design is even difficult and has never been reported. This project intends to do innovative researches in development of new de novo multitarget drug design method and make applications on the new method. The new method, which is called LigBuilder 3.0, is a structure-based de novo multitarget drug design software package. It can be used to not only design multitarget compounds ab initio, but also to optimize existing multi-target compound, which is very difficult to be optimized using other methods. We will also use LigBuilder 3.0 to design highly active multitarget inhibitors on BCL-2/MCL-1 targets. The whole process including design, optimization, chemical synthesis, and biological assay. We want to use good design results to validate the effectiveness of our theory and method.

多靶点（标）药物设计尚缺乏通用有效的方法，从头（全新）多靶点药物设计更是具有一定难度，还未见有任何报道。本项目拟在从头多靶点药物设计方法及应用上做出开创性的研究工作，发展出基于结构的从头多靶点药物设计新方法LigBuilder 3.0，不但可以进行从头多靶点药物设计，还可以解决多靶点化合物分子难以优化等难题。 我们还将利用LigBuilder 3.0，对BCL-2/MCL-1靶点进行多靶点药物设计，开展设计、优化、化学合成、生物测活等研究，从头设计优化出高活性的BCL-2/MCL-1多靶点化合物分子,以验证我们所发展的理论和方法的有效性。

设计能同时作用于多个靶标的药物，是治疗复杂疾病的一种可能有效的方式。从头多靶标药物设计是其中一种较为前沿的方法。本项目发展出了基于结构的从头多靶标药物设计新方法LigBuilder 3.0，不但可以进行从头多靶标药物设计，还可以解决多靶标化合物分子难以优化的难题。 我们利用LigBuilder 3.0，对BCL-2/MCL-1，COX-2/LTA4H等靶标进行了多靶标药物设计，开展了设计、优化、化学合成、生物测活等研究，从头设计优化出了高活性的多靶标化合物分子, 这些结果验证了我们所发展的理论和方法的有效性。