PPAR-γ信号通路在婴幼儿血管瘤消退过程中的作用

Infantile hemangioma (IH) is a very common benign tumor of infancy. Proliferating hemangioma may cause such complications as ulcer, hemorrhage, infection, or even heart failure. The ideal treatment of IH is to induce its spontaneous involution as early as possible. In the involuting hemangioma, there are the active apoptosis of endothelial cells and the accumulation of fibrofatty tissue. Mesenchymal stem cells (MSCs) are the cellular basis of the adipogenesis in hemangioma involution. Studies have shown that PPAR-γ signal pathway is very important in controlling the adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells. And the agonists of PPAR-γ can cause the apoptosis of many kinds of tumor cells. So we hypothesize that PPAR-γ signal pathway may be involved in hemangioma involution. In this project, we will examine the differential expression of the genes contributing to the adipognic differentiation in hemangioma tissue from different phase. And we will investigate the role of PPAR-γ signal pathway on the proliferation, apoptosis, and cycle of hemangioma-derived endothelial cells, and the in vitro and in vivo differentiation of hemangioma-derived MSCs. Then an animal model with proliferating hemangioma implanted subcutaneously in the back of nude mice will be set up to probe the role of PPAR-γ signal pathway in the evolution of hemangioma. The results of this project will be the experimental basis for the possible use of the agonists of PPAR-γ in the treatment of hemangioma. And this may be a new insight for the ideal therapy for infantile hemangioma.

婴幼儿血管瘤是儿童常见的体表肿瘤，增生期血管瘤可能发生溃疡、出血、感染甚至心力衰竭等并发症。诱导血管瘤提前消退是治疗血管瘤的理想方法。血管瘤消退的特征是内皮细胞大量凋亡和纤维脂肪组织增生，间充质干细胞是脂肪形成的细胞基础。PPAR-γ信号通路是控制间充质干细胞向脂肪细胞分化的关键通路，并且PPAR-γ激动剂能诱导多种肿瘤细胞凋亡。我们推测PPAR-γ信号通路可能参与血管瘤消退过程。为此，我们将检测脂肪分化相关基因在各阶段血管瘤组织中的表达，观察PPAR-γ信号通路对血管瘤内皮细胞的增殖、凋亡、细胞周期以及对血管瘤间充质干细胞的体外体内分化的影响，研究PPAR-γ信号通路在血管瘤的裸鼠移植瘤模型中的作用。本课题从分子、细胞、组织和动物整体水平探讨PPAR-γ信号通路在血管瘤消退过程中的作用，为应用PPAR-γ激动剂治疗血管瘤奠定实验基础，为开创理想的血管瘤治疗方法提供新思路。

背景和目的：婴幼儿血管瘤是儿童常见的肿瘤，大部分血管瘤在6个月到1年的增生期后逐渐消退为纤维脂肪组织。但早期血管瘤增长迅速，可发生坏死、溃疡导致瘢痕。为了促使血管瘤消退，早期积极治疗非常必要。诱导血管瘤提前消退是理想治疗方法。间充质干细胞（MSCs）是血管瘤消退期脂肪形成的基础。启动MSCs的成脂肪分化潜能，让它们分化为脂肪细胞，就能促使血管瘤消退。PPAR-γ是控制MSCs向脂肪细胞分化的关键核转录因子。本课题检测脂肪分化相关基因在血管瘤组织中的表达，观察PPAR-γ通路对血管瘤来源的间充质干细胞（Hemangioma-derived MSCs, Hem-MSCs）的增殖、凋亡、周期和成脂肪分化的影响，为经过该通路对血管瘤进行治疗提供依据。.方法：本课题进行了六个方面研究，包括（1）婴幼儿血管瘤中的脂肪形成及相关基因的表达；（2）PPAR-γ信号通路对Hem-MSCs的增殖、凋亡和周期的影响；（3）PPAR-γ信号通路对Hem-MSCs的体外成脂肪分化的影响；（4）PPAR-γ信号通路对Hem-MSCs的体内成脂肪分化的影响；（5）过表达PPAR-γ2基因对Hem-MSCs的体外和体内成脂肪分化的影响；（6）PPAR-γ信号通路对血管瘤的裸鼠移植瘤模型的影响。.结果：（1）控制脂肪形成的基因PPAR-γ2、LPL、CEBPA和perilipin A等的表达在血管瘤的消退期比增生期显著升高。（2）PPAR-γ激动剂罗格列酮促进Hem-MSCs的增殖、抑制凋亡以及促进细胞进入有丝分裂周期，PPAR-γ拮抗剂GW9662阻断上述作用。（3）罗格列酮能够促进Hem-MSCs的体外和体内成脂肪分化，伴随PPAR-γ2、ADD1、LPL和CEBPA基因表达变化，GW9662阻断上述作用。（4）过表达PPAR-γ2基因能增强、加速Hem-MSCs的体外和体内成脂肪分化，伴随上述基因表达变化。（5）罗格列酮能促进血管瘤移植瘤中的成脂肪分化过程。.结论：PPAR-γ通路在婴幼儿血管瘤的消退过程中有重要作用；激活PPAR-γ信号通路或过表达PPAR-γ2基因能增强、加速Hem-MSCs的体外和体内成脂肪分化，上述结果可作为经PPAR-γ信号通路治疗血管瘤的实验依据。但本课题的体外研究和动物模型研究和血管瘤的真实演变过程有一定差异，因此本课题结果转化为临床应用仍需要进一步研究。