泛素化修饰在TNF-JNK信号转导通路中的调控作用及机制研究

TNF-JNK信号转导通路在细胞增殖、分化、迁移、凋亡及应激反应中起着重要作用，并与肿瘤、神经退行性疾病和免疫缺陷等重大疾病的发生与发展密切相关。泛素化作为蛋白翻译后修饰的主要调节方式之一，参与调控细胞周期、DNA损伤修复、免疫应答及信号转导。目前，泛素化在TNF-JNK信号通路中的调控作用及机制仍不清楚。我们以果蝇为模式动物，证明在眼中过表达TNF可激活JNK信号通路介导的细胞凋亡并产生小眼表型。我们利用此表型对全基因组进行了遗传筛选，发现了若干个参与TNF-JNK信号通路的泛素化调控基因。本项目拟在前期研究基础上，鉴定这些基因的泛素化修饰功能，揭示其作用底物，阐明泛素化在TNF-JNK信号通路中的调控作用及机制，并在哺乳动物细胞中对其同源基因进行功能验证。这些研究不仅有助于我们了解泛素化在肿瘤发生和神经退行性疾病中的调控作用及分子，也极可能为相关疾病的治疗提供新的药物靶点和治疗方案。

TNF-JNK 信号转导通路在细胞增殖、分化、迁移、凋亡及应激反应中起着重要作用，并与肿瘤、神经退行性疾病和免疫缺陷等重大疾病的发生与发展密切相关。泛素化作为蛋白翻译后修饰的主要调节方式之一，参与调控细胞周期、DNA 损伤修复、免疫应答及信号转导。我们在前期研究中以果蝇为模式动物，通过遗传筛选，发现了若干个参与TNF-JNK 信号通路的泛素化调控基因。通过本项目，我们研究了这些基因的泛素化修饰功能，揭示了其作用底物，阐明了其在TNF-JNK 信号通路中的调控作用及机制，主要结果总结如下：(1) 泛素连接酶NOPO通过诱导促凋亡基因reaper和hid的表达，激活caspase介导的细胞凋亡；(2) Ben与dUEV1a构成泛素结合酶复合物，通过泛素化dTRAF2调控JNK信号通路介导的肿瘤迁移、细胞凋亡、抗氧化和寿命；(3) 原癌基因Src42通过Ben/dUEV1a泛素结合酶复合物调控JNK信号通路介导的肿瘤迁移和细胞凋亡。本项目的研究不仅有助于我们了解泛素化在肿瘤发生和迁移中的调控作用及分子功能，也为相关疾病的治疗提供新的药物靶点和治疗方案。