分泌白介素-27的CD8+ T细胞在结核性胸腔积液发生机制中的作用

In order to investigate the immune regulatory roles of interleukin-27 producing CD8+ T cells (Tc27 cells) in Mycobacterium tuberculosis (M.tb) infection, this study will use tuberculous pleural effusion (TPE) as a research model to extend our previous works and 1) will explore the phenotypic and functional characteristics of Tc27 cells in TPE environment, and their association with various clinical parameters; 2) will identify the presence or absence of various cytokines requiring for generation and differentiation of Tc27 cells, the cell origins and kinetic of these cytokines, as well as the mechanisms by which synthesis and release of cytokines are affected; 3) will explore the optimal conditions for Tc27 cell generation, differentiation, and proliferation in in vitro experiments, and the interaction and mechanism between Tc27 cells and the other immune cells, including regulatory T cells, pleural mesothelial cells, Tc17 and Tc1 cells; 4) will explore the effects of pleural mesothelial cells, monocytes, macrophages, and the other pleural cells on differentiation and expansion of Tc27 cells; 5) will elucidate the mechanism by which Tc27 cells are recruited into the pleural space, and the impacts of Tc27 cells on injury, wound healing, fibrosis of pleural membrane, as well as prognosis of patients with TPE. This study will be able to reveal the immune characteristics of brand new Tc27 cells, to provide the potential immunologic parameters for differentiating TPE from pleural effusions with the other etiologies, and to identify targeting molecules for treating patients with M.tb infection.

为探讨分泌白介素-27的CD8+ T细胞 (Tc27) 细胞在结核分枝杆菌感染微环境的免疫调节作用，本项目将以结核性胸腔积液 (TPE) 为模型，在以前工作基础上揭示TPE中Tc27细胞的表型和功能特征及其与临床指标之间的关系；确定TPE中是否存在Tc27细胞发生和分化所需要的各种细胞因子，揭示合成和释放上述细胞因子的细胞来源和机制；阐明Tc27细胞发生、分化和增殖所需要的最适宜条件，并阐明Tc27细胞与其他免疫细胞如Treg、间皮细胞、Tc17和Tc1细胞等之间的相互作用及机制；揭示Tc27细胞浸润到胸膜腔的机制、对胸膜间皮的损伤、修复、纤维化等过程影响，以及对TPE转归的影响。本项目的完成能揭示Tc27细胞这一新亚群的免疫学特征，深入了解感染微环境中炎症对免疫反应的影响；有助于揭示TPE的免疫发病学机制，为临床筛选出更有效的TPE鉴别诊断标志物、以及免疫干预TPE有效途径奠定理论基础。

迄今为止在国内外尚无任何关于结核分枝杆菌感染微环境中Tc27细胞免疫学特征的研究报道。本项目以结核性胸腔积液 (TPE) 为模型，在以前工作基础上揭示TPE中Tc27细胞的表型和功能特征及其与临床指标之间的关系；确定TPE中是否存在Tc27细胞发生和分化所需要的各种细胞因子，揭示合成和释放上述细胞因子的细胞来源和机制；阐明Tc27细胞发生、分化和增殖所需要的最适宜条件，并阐明Tc27细胞与其他免疫细胞如Treg、间皮细胞、Tc17和Tc1细胞等之间的相互作用及机制；揭示Tc27细胞浸润到胸膜腔的机制、对胸膜间皮的损伤、修复、纤维化等过程影响，以及对TPE转归的影响。揭示Tc27细胞这一新亚群的免疫学特征，深入了解感染微环境中炎症对免疫反应的影响；有助于揭示TPE的免疫发病学机制，为临床筛选出更有效的TPE鉴别诊断标志物、以及免疫干预TPE有效途径奠定理论基础。迄今本课题已获得丰富的实验数据，阐明了Tc27细胞的分化和募集机制，重点探讨了结核性胸膜炎中的IL-27对胸膜间皮细胞的损伤修复、对抗IFN-γ介导的PMC损伤和凋亡作用、对抗PMC的上皮-间质转化（纤维化）的生物学效应。并且探讨了Tc27细胞分泌的IL-27对其他T细胞亚群发生分化的生物学效应。上述重要结果表明Tc27细胞这一新型T细胞亚群对结核性胸膜炎的间皮组织修复具有重要的保护性效应，同时证实IL-27可调节过强的Th22细胞反应，保持炎症微环境中T细胞亚群比例的相对稳定，有助于机体对结核性胸膜炎的炎症环境的稳定可控性。因此，调控Tc27细胞的IL-27表达水平，可以有效调控炎症反应的烈度，对结核性胸膜炎的胸膜组织损伤修复和逆转纤维化过程具有积极的生物免疫治疗应用前景。上述大部分研究内容已经发表于高水平的呼吸专业杂志《Lung》、《中华结核和呼吸杂志》、《国际呼吸杂志》发表研究论文3篇，目前尚有部分研究成果待审稿发表。