Th17/Treg失衡在儿童原发性肾病综合征足细胞损伤中的分子机制

原发性肾病综合征（PNS）是引起我国儿童慢性肾功能衰竭的重要原发疾病，给患者及家庭、社会带来极大的身心及经济负担。既往的T细胞功能紊乱即Th1/Th2失衡理论不能诠释PNS的发病机理。本课题组前期研究发现PNS患儿外周血单个核细胞中Th17细胞比例增高、Treg细胞比例降低、IL-17mRNA的表达增加，并且首次发现IL-17促进小鼠足细胞株凋亡，推测Th17与Treg失衡及Th17-IL-17效应异常放大是导致肾小球足细胞凋亡损伤、产生大量蛋白尿的重要机制。因此本项目拟采用小鼠肾脏足细胞株进行体外实验、阿霉素肾病小鼠进行体内实验,从细胞免疫-Th17/Treg-IL-17-足细胞凋亡、损伤-蛋白尿途径，以新的视角阐明儿童PNS的部分发病机制，为干预PNS的足细胞病变并防止早期肾小球硬化、改善预后寻找新的治疗途径。

原发性肾病综合征（PNS）是儿童时期最常见的慢性肾脏疾病,也是引起我国儿童慢性肾功能衰竭的主要原发疾病，目前儿童PNS的病因及发病机制尚不清楚。虽然糖皮质激素和免疫抑制剂可使部分患儿缓解，但副作用大且复发率高，最终可能发展成为肾小球硬化。因此，进一步探索儿童PNS的病因及发病机制，为寻找高效、安全的治疗手段提供理论依据具有十分重要的社会和经济意义。.本研究首先进行临床研究，发现PNS患儿外周血PBMC中存在Th17/Treg细胞平衡失调，随着PNS肾脏病理损伤程度的增加，肾组织局部IL-17的表达逐渐增加（FSGS＞MsPGN＞MCNS）,提示Th17—IL-17异常可能与临床表现、对激素的敏感性及预后有关；随后我们建立了阿霉素肾病大鼠模型，该模型具有肾病综合征的血生化、蛋白尿的特点，初期病理改变为微小病变，后期为局灶节段硬化，随着时间的延长，阿霉素肾病大鼠肾脏组织中IL-17、IL-1β的表达均逐渐增加，与肾小球硬化指数相关。在细胞水平，我们发现IL-17刺激后，足细胞阴离子蛋白Podocalyxin的表达减少，而Fas、FasL、caspases8、caspases3表达均增加，提示IL-17可引起足细胞电荷屏障异常，凋亡增加，最终引起蛋白尿。. 我们得出以下结论：1、Th17/Treg细胞平衡失调是儿童PNS的重要发病机制，更新了人们对原发性肾病综合征的认识；2、Th17细胞的重要细胞因子IL-17的异常产生是决定儿童PNS足细胞凋亡、数量减少，肾小球电荷屏障异常的关键因素；3、为寻找防治足细胞损伤、肾小球硬化，改善预后，寻找新的治疗途径奠定了理论基础。