负载TRPV1阻滞剂的新型纳米粒干预紫外线诱导皮肤光老化研究

Recent studies have shown that TRPV1 is highly expressed in keratinocytes after ultraviolet irradiation. TRPV1 initiating signal transmission after binding with ligands, causing expression of various proinflammatory factors such as IL-1b, IL-6, IL-8 and TNF-α and inducing skin photoaging. This program intends to construct a new PAMAM nano delivery system TRPV1mAb-PAMAM-PEG-IRTX loaded with TRPV1 blocker I-RTX, which is targeted by TRPV1mAb modification and specifically bind to TRPV1 receptor in keratinocytes. I-RTX actively targets the keratinocytes after ultraviolet radiation, enhancing the concentration of drugs and prolonging the time of effective action. It is expected that TRPV1mAb-PAMAM-PEG-IRTX can efficiently act on keratinocytes after ultraviolet irradiation, reduce the release of proinflammatory factors and prevent skin photoaging. This program combines the TRPV1 pathway with the photoaging treatment of skin, hoping to provide new strategies and ideas for clinical treatment of skin photoaging.

目前研究表明，TRPV1在紫外线照射后的角质形成细胞中高表达, TRPV1与配体结合后启动信号传递，引起IL-1b、IL-6、IL-8和TNF-α等多种促炎因子的表达，诱发皮肤光老化。本研究拟构建负载TRPV1阻滞剂I-RTX的新型PAMAM纳米递释系统TRPV1mAb-PAMAM-PEG-IRTX，在TRPV1mAb修饰下赋予靶向性，与角质形成细胞中TRPV1受体特异性结合，使I-RTX主动靶向于紫外线照射后的角质形成细胞，增强药物富集性，延长药物有效作用时间。预期TRPV1mAb-PAMAM-PEG-IRTX能够高效作用于紫外线照射后的角质形成细胞，有效降低促炎因子的释放，阻止皮肤光老化。本研究将TRPV1通路与皮肤光老化治疗结合起来，希望能为临床治疗皮肤光老化提供新的策略与思路。

研究发现在紫外线照射后的角质形成细胞中TRPV1高表达，其与配体结合后启动信号传递，引起多种促炎因子的表达，诱发皮肤光老化。本课题拟构建负载TRPV1阻滞剂树脂毒素（I-RTX）的新型PAMAM纳米粒TRPV1mAb-PAMAM-PEG-IRTX，与角质形成细胞中TRPV1受体特异性结合，使I-RTX靶向于紫外线照射后的角质形成细胞，抑制皮肤光老化。由于研究过程中发现新型PAMAM纳米粒形态不够稳定并具有一定的细胞毒性，我们重新设计应用新型纳米材料沸石咪唑酯骨架结构材料（ZIF-8）装载甲氨基乙酰丙酸（MAL）和过氧化氢酶（CAT），用TRPV1mAb修饰，成功构建新型纳米粒TRPV1mAb-ZIF-8-MAL-CAT，对其进行表征，TEM、SEM结果显示呈壳核结构，形态为球形纳米粒子团簇，大小形态均匀，粒径约为120nm。构建了人包皮成纤维细胞(HFF-1)光老化细胞模型和小鼠皮肤光老化动物模型，研究结果显示该纳米粒具有良好的生物安全性和特异性靶向能力，能够与光老化HFF-1细胞膜TRPV1受体结合，靶向进入HFF-1细胞，在LED红光照射下能够对紫外线诱发光老化的HFF-1细胞产生光动力治疗效果，明显降低IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α表达，抑制HFF-1细胞光老化。在动物模型实验中，该纳米粒能够显著改善裸鼠皮肤组织中羟脯氨酸(HYP)的表达，透明质酸、透明质酸合酶1和含水量显著上升。本项研究表明该新型纳米粒TRPV1mAb-ZIF-8-MAL-CAT在635nm红光照射下能够对紫外线诱发衰老的成纤维细胞产生抑制作用，为抑制皮肤光老化带来新的治疗策略与思路。