雌激素在卵巢颗粒细胞肿瘤中作用机制的研究

Ovarian granulosa cell (GC) tumors are insidious and subject to relapse. Investigation of the molecular mechanisms of GC tumors will provide insight into it pathogenesis, diagnostic markers and therapeutic targets. Our recent preliminary studies showed a new finding that activation of telomerase in the presence of high level estrogen and inactivation of PTEN stimulated massive proliferation of GCs in primary cultures. This project will investigate the following the following three issues: (1) The roles of estrogen-induced activation of telomerase and PTEN mutation in the development of ovarian GC tumors in mice; (2) The functional interplays and relationships among estrogen, telomerase and PTEN in causing GC proliferation; (3) The significance of studying estrogen, telomerase and PTEN in pathological classification, molecular diagnosis and prognostic assessment of ovarian GC tumors. This project will reveal a new mechanism of estrogen in the development of ovarian GC tumors, and shed light on the molecular mechanisms underpinning GC immortalization.

卵巢颗粒细胞瘤发病隐袭、容易复发。其发病机理一直不清楚。我们最近的前期工作显示了一个新的现象，当雌激素激活端粒酶、与PTEN失活同时存 在于体外培养的卵巢颗粒细胞时，卵巢颗粒细胞大量增生。本课题拟系统研究(1)雌激素激活端粒酶和/或PTEN突变对小鼠体内卵巢颗粒细胞瘤发生、发展的影响,(2)雌激素、端粒酶与PTEN三者在分子和细胞水平的相互作用关系, (3)雌激素、端粒酶和PTEN在临床卵巢颗粒细胞瘤的病理分级、分子 诊断及预后的意义。本课题将揭示雌激素在卵巢颗粒细胞肿瘤发生发展中的新机制，在分子水平阐明卵巢颗粒细胞瘤的发病机理，为防治卵巢颗粒细 胞瘤提供新的理论基础。

卵巢早衰（POA）会引起不孕、绝经甚至卵巢癌。体内激素紊乱（如雌二醇缺乏）会导致POA，但POA发生的分子机理目前仍不清楚。肿瘤抑制因子—同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）在抑制卵巢卵泡形成和排卵中发挥重要作用。PTEN是如何抑制卵泡激活，它的下游效应分子有哪些，这些问题我们还没有答案。.本项目基于前期工作基础，发现PTEN能够直接抑制卵巢卵泡中颗粒细胞的端粒酶活性，而端粒酶是一种能够维持细胞染色体末端（端粒）长度的酶，表明PTEN对卵巢功能抑制作用很有可能是通过抑制端粒酶以及端粒重塑这一机制。我们主要取得了以下几方面成果：1，证实端粒酶缺失小鼠的卵巢与野生型相比，卵巢衰老提前；2，深入考察了PTEN与端粒和端粒酶的关系。