纳米多孔聚谷氨酸类微胶囊及其磁响应药物控制释放研究

磁响应药物释放体系以非接触的外部磁场为刺激信号，可方便、有效地控制药物释放的速度、时间及释放部位，实现精确给药和智能释药，在肿瘤治疗领域显示了良好的应用前景。然而目前对磁响应药物释放体系的研究尚不系统深入，在磁响应性、载体材料选择、载药性能等方面仍存在一些值得探讨的问题。为此，申请者以生物相容性优良、可生物降解的聚谷氨酸及其共聚物为载体材料，使纳米多孔材料、层层自组装以及纳米磁性粒子原位合成技术相结合，构建纳米多孔磁响应聚谷氨酸类载药微胶囊。利用微胶囊独特的纳米多孔结构同时赋予其优良的磁响应性能和高效负载药物的能力。对微胶囊的构建及性能进行深入研究，揭示其生物降解机制、药物释放机理、磁响应行为；并建立乳腺癌动物肿瘤模型，评价微胶囊制剂在体内的磁控药物释放行为和疗效。该项目将为设计和研究高效、安全、简便的智能型药物释放体系提供科学依据。

本项目首先制备表面带正电、单分散性好的纳米多孔SiO2微球模板。通过静电自组装在其孔道内交替吸附聚谷氨酸(PLGA)和壳聚糖(CS)，经活化交联、去除模板，制得纳米多孔PLGA/CS微胶囊。PLGA/CS微胶囊保持模板的球形外观，分散性良好，粒径均匀。.纳米多孔PLGA/CS微胶囊是一种优良的水溶性药物载体。研究发现盐浓度增大、温度升高、pH提高均有利于改善囊壁渗透性，从而改善微胶囊载药性能。微胶囊对5-Fu有很高的载药量(约50%)。多孔PLGA/CS微胶囊对药物的缓释性能远优于多孔SiO2微球模板。对其释药机理研究表明释药过程中存在药物扩散和骨架溶蚀的协同作用。.另外，探索制备了PLGA/CS中空微胶囊，对5-Fu也有较高的载药量和缓释性能，具有良好的生物相容性。.通过原位合成纳米磁性粒子赋予纳米多孔PLGA/CS微胶囊磁响应性。以PLGA/CS微胶囊为微反应器，经强碱处理后吸附金属离子Fe3+和Fe2+，经氧化后获得磁性PLGA/CS微胶囊。磁性PLGA/CS微胶囊分散性良好、表面粗糙。通过SEM-FIB研究微胶囊断面微观结构，表明磁性粒子均匀分散于高分子基体中并附着于孔壁；磁含量和饱和磁化强度随着铁离子浓度增加而提高。磁性微胶囊显示超顺磁性，在水中分散均匀，而在外加磁场作用下能快速定向移动。.磁性PLGA/CS微胶囊对米托蒽醌(MTX)有高的载药量和缓释能力，并显示良好的磁响应性。载药量随着吸附时间延长、MTX初始浓度增大而提高，微胶囊载磁后载药量明显提高，其原因可能是磁性纳米粒子与MTX之间的静电作用。磁性PLGA/CS微胶囊在pH = 7.4的 PBS溶液中14 d后的药物累积释放比约为50%，释放行为符合Baker-Lonsdale球形扩散模型。在交变磁场下，Fe3O4纳米粒子往复运动致使聚电解质链作相应调整，使磁性PLGA/CS微胶囊的释药量和释药速度有所提高。.PLGA/CS微胶囊载磁前后对MDA-MB-231乳腺癌细胞存活率的影响较小，载磁前后PLGA/CS微胶囊均能被细胞摄取。而PLGA/CS磁性载药微胶囊则对乳腺癌细胞有较明显的抑制作用。.磁性PLGA/CS纳米多孔微胶囊因其良好的磁响应性、高载药量、良好的缓释性能，在药物控释等领域有重要的应用价值。