顺序双重响应性聚氨基酸胶束协同精准控制细胞内药物释放

The selective release of antitumor drugs in lesion sites assisted by the stimuli-responsive polymer nanocarriers is one of the most important strategies to improve therapeutic efficacies and reduce side effects. In order to solve the imprecise selectivity problem of present platforms, the project intends to design and prepare a class of sequentially dual-responsive polypeptide micelles for synergistically precisely controlling the intracellular drug release. After reaching the tumor sites, the drug-loaded micelles first take off the protection group triggered by endogenous microenvironment factor, such as pH, reduction, reactive oxygen species, or hypoxia, or exogenous physical stimulus, including illumination, ultrasound, and so on. Subsequently, the poly(L-lysine-co-L-phenylalanine) cores are quickly degraded under catalysis of the overexpressed cathepsin B in tumor cells to realize the precise intracellular release of loaded antitumor drugs, and further improve antitumor efficacies and relieve side effects. The drug delivery systems only quickly release the loaded drugs through the sequential or simultaneous actions of the above two types of stimulating factors, and the design further improves the selectivities of drugs in lesion sites. The project provides an innovative approach for precise intracellular drug delivery. Meanwhile, implantation of the project will provide a novel strategy for the accurate chemotherapy of manlignancy.

通过响应性高分子纳米载体在病变部位选择性释放抗肿瘤药物是提高疗效并降低毒副作用的重要策略之一。针对现有体系选择性不足的问题，本项目拟设计并制备一类顺序双重响应性聚氨基酸胶束用于协同精准地控制细胞内药物释放。该载药胶束在到达肿瘤部位后首先需要在pH、还原、活性氧、乏氧等内源性微环境刺激或光照、超声等外源性物理刺激下脱去聚氨基酸嵌段中L-赖氨酸侧氨基上的保护基团，随后才可以在肿瘤细胞内高表达的组织蛋白酶B的催化下完成聚（L-赖氨酸-co-L-苯丙氨酸）内核的快速降解，在细胞内精准释放所负载的抗肿瘤药物，进而更有效地提高肿瘤抑制效果并降低毒性。该药物传输体系只有在两类刺激因子依次或同时作用下才能快速释放所负载的药物，从而可进一步提高药物在病变部位的选择性。本项目为精准细胞内药物传输提供了一种新的思路，同时本项目的实施将为恶性肿瘤的准确化疗提供一类新的策略。

抗肿瘤药物在体内代谢过程中的选择性不足严重影响了其治疗效果，并且经常造成严重的组织和器官毒性。为了解决上述问题，基于肿瘤组织和细胞内的特异性微环境，本项目设计并制备了一系列肿瘤细胞内微环境响应性的高分子纳米载体实现所负载抗肿瘤药物在细胞内的响应性快速释放，提高肿瘤治疗效果并降低毒副作用。在纳米载体的表面引入靶向基团，改善所负载抗肿瘤药物在肿瘤组织中的特异性聚集并实现细胞内选择性快速药物释放，进一步增强增效减毒。为了解决延长纳米载体在血液循环中的半衰期与增强其在肿瘤部位的粘附、渗透及细胞内吞的矛盾，本项目设计并制备了同时具有粒径转变和电荷翻转性能的高分子纳米药物递送体系，其在血液循环中保持合适的粒径和负电性，而在肿瘤组织中转变为小粒径和正电性，从而增强所负载抗肿瘤药物在肿瘤部位的聚集、渗透和细胞内药物释放，并且克服肿瘤耐药性。基于所开发的智能高分子纳米药物递送体系，设计并制备了不同尺寸的抗肿瘤纳米疫苗预防肿瘤发生，并针对已形成的肿瘤，开发肿瘤微环境响应性高分子纳米药物传输体系共递送化疗药物和免疫调节剂，实现协同化学免疫治疗，提高肿瘤治疗效果。本项目已完成了预定的研究目标，为精准肿瘤组织和细胞内药物传输提供了一种新的思路，同时为肿瘤的准确化疗提供了一类新的策略。在本项目的资助下，本项目组研究人员在国内外学术期刊上发表学术论文60篇；申请中国发明专利6项，其中授权2项；参加国内和国际会议15次；合作培养博士研究生3名、硕士研究生1名。