凋亡抑制因子iASPP在缺血性脑损伤中的作用及机制研究

在缺血性脑损伤中，抑制p53家族的功能可以减少细胞凋亡，诱导内源性的神经再生。iASPP是近年来新发现的一种重要的p53凋亡抑制蛋白。它属于ASPP家族，可以竞争性结合ASPP家族成员ASPP1和ASPP2（两者具促凋亡作用）的p53家族结合位点，从而特异性抑制p53家族成员（p53、p63和p73）的促细胞凋亡功能，但它在脑缺血中的作用及机制尚未见报道。.我们近期研究发现，在脑缺血中，iASPP的表达显著下降。给予脑保护后，iASPP下降不明显，细胞凋亡也减少，提示iASPP可能能够减少神经细胞的凋亡，有利于神经细胞的再生。本项目采用大鼠MCAO模型，应用基因转导和microRNA干扰等方法，针对iASPP与凋亡的关系及其与ASPP1/2的关系进行研究，初步探讨在脑缺血中iASPP对半暗带形成和室管膜下区神经再生的作用，阐明iASPP对下游靶基因机制，为脑缺血治疗提供新的靶点和理论依据。

在缺血性脑损伤中，抑制p53家族的功能可以减少细胞凋亡，诱导内源性的神经再生。iASPP是一种重要的p53凋亡抑制蛋白，它可以竞争性结合ASPP家族成员ASPP1和ASPP2的p53家族结合位点，从而特异性抑制p53家族成员（p63和p73）的促细胞凋亡功能。.本项目采用小鼠永久性大脑中动脉梗塞模型，应用RNA干扰、荧光素酶报告系统等方法，针对iASPP与凋亡的关系及其与ASPP1/2的关系进行研究，初步探讨在脑缺血中iASPP的作用。本项目研究发现，在脑缺血中，iASPP的蛋白表达水平显著下降，而ASPP1、ASPP2表达增加。iASPP在凋亡细胞中未见表达，而ASPP1和ASPP2在凋亡细胞中表达，且由胞浆向核内转移。提示ASPP1和ASPP2可能参与了细胞凋亡的发生，而iASPP则可能抑制细胞的凋亡。给予低温神经保护后，与缺血组相比，iASPP表达升高，而ASPP1、ASPP2表达下降，细胞凋亡也减少，提示iASPP可能能够减少神经细胞的凋亡，发挥神经保护作用。研究还发现iASPP表达在mRNA水平与蛋白表达水平并不一致，提示miRNA可能参与了iASPP的转录后调控。通过荧光素酶报告系统进一步发现miR-124可以靶向调控iASPP的表达。本项目研究为脑缺血提供了新的治疗靶点。.本项目结合研究进展，增加了部分内容，研究结果和结论与申请书中预期基本一致。通过上述研究，课题组目前分别在Stroke 和Neurological Research分别发表 SCI论著各1篇，项目申请人荣获2013BRAIN国际会议青年学者旅行奖金资助，其余结果将在今年撰写投稿英文论著1篇。