诊治一体的胰腺癌整合素αvβ6靶向多功能分子探针

Early and accurate diagnosis has great significance for the efficient treatment and better prognosis of malignant tumors (e.g., pancreatic cancer). Nuclear medicine/molecular imaging, a rapidly developing research field, provides a powerful tool for the early diagnosis and better management of tumors. Molecular imaging relies on high sensitive and high specific molecular probes. Recent years, the pivotal role of integrin αvβ6 in tumor growth and development has been recognized. However, so far studies regarding integrin αvβ6-targeted molecular imaging are rare. In this project, we propose to design and synthesize an integrin αvβ6-tageted multifunctional molecular probe, and investigate whether it can be used for pancreatic cancer imaging and therapy in animal models. This study would provide a novel and powerful approach for noninvasive imaging of tumor integrin αvβ6 expression, monitoring tumor growth, and earlier efficacy evaluation of anti-tumor drugs. This study would also develop a new strategy for the effective treatment of tumors that are resistant to conventional therapy.

早期精确诊断对恶性肿瘤如胰腺癌的治疗和预后具有重要意义。核医学和分子影像学的迅速发展为肿瘤的早期诊断和合理治疗提供了重要的手段。分子影像依赖于高灵敏和高特异性的分子探针。最近几年，整合素αvβ6在肿瘤发生、发展过程中的重要作用逐渐被认识。然而，以整合素αvβ6为靶点的分子影像学研究报道较少。本研究拟以整合素αvβ6为靶点，设计构建肿瘤特异性的多功能、多模态环肽分子探针，探讨其在胰腺癌动物模型中的显像和治疗作用。本研究对于建立新型有效的肿瘤整合素αvβ6分子影像方法、监测恶性肿瘤进展、早期评价抗肿瘤药物治疗疗效具有独特意义；本研究关于多功能分子探针用于肿瘤靶向治疗的探索可能为常规治疗无效的肿瘤提供新的、有效的治疗策略和手段。

胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤，通常5年生存率低于5%。因此，对胰腺癌进行早期精确诊断以及精准干预治疗对于改善预后、提高患者生存率极其重要。在本项目的大力支持下，课题组完成了如下的研究工作：1）通过对临床胰腺癌标本的组织芯片分析，确定了整合素αvβ6受体在胰腺癌的表达量>95%，提示它可能是一种胰腺癌显像诊断和靶向治疗的靶点。因此，我们以整合素αvβ6为靶点设计构建了诊疗一体化分子探针Dye-SA-B-HK。在小鼠模型中，证实了Dye-SA-B-HK能够很好地抑制肿瘤的生长（Biomaterials. 2015；通讯作者）。2）在Dye-SA-B-HK肿瘤治疗的过程中发现，Dye-SA-B-HK对肿瘤的光动力学治疗可以有效地激发机体免疫反应，在免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体）的联合作用下可以有效地抑制原位肿瘤的生长及其远端转移（Theranostics. 2016；通讯作者）。3）设计构建了肿瘤整合素αvβ6靶向的载有光敏剂HPPH的纳米氧化石墨烯分子探针。通过激活机体CD8+ T细胞免疫，实现了对肿瘤复发的抑制和对微小转移灶的有效清除，为研发切实有效的肿瘤临床治疗手段提供了理论参考（ACS Nano. 2017；通讯作者）。4）研制了肿瘤整合素αvβ6特异性的核医学显像探针68Ga-cycratide（刘昭飞等；专利号：201810908853.3）。目前，68Ga-cycratide探针获得了北京大学肿瘤医院医学伦理审查批件，在北京大学“临床医学+X”青年专项（负责人：刘昭飞；合作者：李囡）的支持下，已经完成了12例肿瘤患者的核医学PET显像。该探针在肺癌的鉴别诊断以及胰腺癌的特异性显像诊断方面显示出良好的临床应用前景，更多的病例研究正在开展过程中。5）在本项目经费的支持下，根据领域研究热点，拓展了研究工作内容，包括：肿瘤微环境相关巨噬细胞靶向分子探针的研究，肿瘤多模态分子影像监测治疗疗效，活性氧疾病治疗纳米药物的在体分子影像学评价等工作。在本项目的大力支持下，课题组共发表申请人为通讯作者的标注课题号论文15篇（其中11篇SCI影响因子>7.0），包括Cancer Research、Nature Communications、Journal of Nuclear Medicine等领域权威杂志。