TNF-α/HIF-1α/VASP通路在炎症促肿瘤发展网络调控中的作用

炎症促肿瘤发生发展受多重因素的影响和复杂网络的调控，通过比对分析炎症和肿瘤发生和发展病理过程中共同承担多维效应的细胞因子TNF-α，共同具备的病理生理变化所诱导的核心转录因子HIF-1α，共同承载细胞行为的物质结构基础VASP的生物学特点及其相互作用，结合前期发现，在乳腺癌细胞中大剂量TNF-α、HIF-1α稳定表达、siRNA抑制VASP均可抑制细胞的粘附，Luciferase显示HIF-1α抑制VASP转录，本项目提出炎症可以通过TNF-α/HIF-1α/VASP通路促进肿瘤的发展，拟阐释在TNF-α的刺激下，促进HIF-1α以翻译依赖性方式合成增加并激活HIF-1α的转录活性，HIF-1α通过与VASP启动子区域的直接结合，抑制VASP的表达这一级联效应，导致肿瘤细胞粘附、迁移、侵袭、增殖能力改变，肿瘤转移。本项目为阐释炎症促肿瘤发展网络调节的机制，探索肿瘤防治新策略提供理论基础。

本研究计划要点是围绕VASP高表达促进肿瘤细胞高迁移这一关键环节，阐释炎症促肿瘤发生发展受多重因素的影响和复杂网络的调控。通过比对分析炎症和肿瘤发生和发展病理过程中共同承担多维效应的细胞因子TNF-α，共同具备的病理生理变化所诱导的核心转录因子HIF-1α，共同承载细胞行为的物质结构基础VASP 的生物学特点及其相互作用，项目实施过程中完整阐释：肿瘤细胞在TNF-α的刺激下，促进HIF-1 α以翻译依赖性方式合成增加并激活HIF-1α的转录活性，HIF-1α通过与VASP启动子区域的直接结合，抑制VASP的表达这一级联效应，导致肿瘤细胞粘附、迁移、侵袭、增殖能力改变，肿瘤转移。除了圆满完成上述科学研究计划外，我们围绕网络调控，分别在转录、转录后水平检测了多个转录因子以及多个miRNA对VASP表达调控的作用效果及相互关系，也是本研究工作的重要科学发现和创新点延续和深入的方向，此外，也阐释该通路参与炎症环境促发肺泡-毛细血管屏障的损伤的机制以及NF-κB参与糖尿病拮抗中的机制，研究结果的科学价值和社会意义体现为肿瘤生物防治提供理论基础。