具有Aurora-A和ATP竞争性Eg5双重抑制作用的抗肿瘤化合物的设计、合成与生物活性研究

Aurora-A激酶和微管驱动蛋白Eg5在有丝分裂纺锤体的形成过程中起到关键作用，通过对两者进行抑制均可以阻断细胞的有丝分裂过程，从而起到抗肿瘤作用。最近的文献报道已有肿瘤细胞对ATP非竞争性的Eg5抑制剂产生耐药，而ATP竞争性的抑制剂则可以避免该耐药作用。本课题针对有丝分裂过程中上述两关键靶点，采用"骨架迁越"的方法，首次设计并合成Aurora-A激酶和ATP竞争性Eg5双重抑制剂，不仅可避免肿瘤细胞对ATP非竞争性Eg5抑制剂的耐药性，而且以多靶点抑制的方式对肿瘤细胞的增殖进行调控。在此基础上开展分子水平以及细胞水平的生物活性研究，并进行构效关系分析和进一步的深入研究，最终发现和寻找结构新颖的高效、低毒的抗肿瘤药物。本课题是在申请者对该方向多年研究基础上的而进行更加深入的创新研究，具有较好的实施基础和条件。