具有双重抑制作用的苯溴马隆低毒衍生物的设计、合成以及降尿酸活性筛选

As metabolic diseases, hyperuricacidemia and gout cause significant danger to human health, since the prevalence of which had been highly increased.However, drugs used to treat these diseases always have obvious adverse reaction with limit choices for now.In previous studies, we obtained 5 compounds, including 3 derivatives of benzbromarone and 2 of morin which has obvious vitro inhibition of uric acid formation.Thus, based on theorem of soft drug and isostere, we design a series of benzbromarone and morin derivatives. By synthesizing these derivatives, we try to earn low toxicity compounds with inhibition of both XO and URAT1.After all, the study may provide candidate compounds for developing novel uric acid agents

高尿酸血症和痛风发生率日益增高，是危害人类健康的严重代谢性疾病。目前治疗高尿酸血症和痛风的药物非常有限且毒副作用明显。在前期工作中我们获得5个苯溴马隆及桑黄素衍生物，体外活性测试中明显具有抑制尿酸生成的活性。为此，项目组在前期研究工作基础上，根据软药设计原理和电子等排体的设计原理，以苯溴马隆及桑黄素结构为基础设计合成低毒性，且具有黄嘌呤氧化酶、尿酸阴离子转运蛋白抑制活性的双重机制衍生物，为新型降尿酸药物的研究提供候选化合物，并为后续的降尿酸药物研究提供理论依据。

在国家自然科学基金（No.81560559）的支持下，项目致力于以苯溴马隆结构为基础的低毒性、双靶点（黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子转运体）抑制剂的研究。在苯溴马隆的结构基础上，成功设计、合成了10个系列共48个化合物，采用了1H/13C NMR，ESI-MS与ESI-HRMS 等技术对所得化合物的结构进行了分析确证。上述化合物经体外黄嘌呤氧化酶和URAT1酶抑制活性筛选，发现其中BMZ、CBA、SOD四个系列共4个化合物具有较好的黄嘌呤氧化酶/URAT1酶双重抑制活性，优选代表化合物进行了体内高尿酸动物模型筛选、HepG2细胞株毒性实验和急性毒性实验等安全性考察。在项目研究过程中，化学合成和活性测试等几方面工作紧密配合、相互交叉，多轮循环进行，最终合成筛选出了一批黄嘌呤氧化酶/尿酸阴离子转运蛋白双重抑制剂分子，确认2个体内体外降尿酸活性较好且无明显毒副作用的化合物SOD-02、SOD-08。活性研究显示，SOD-02、SOD-08对高尿酸小鼠具有较强的降尿酸作用，浓度在10 mg/kg时与苯溴马隆20 mg/kg效果相当，尿酸降低至正常水平，说明SOD-02、SOD-08降尿酸活性高于苯溴马隆。进一步研究显示，SOD-02、SOD-08未见明显的毒副效应，其AST、ALT生化指标与正常组小鼠组无明显差异，肝脏、肾脏切片HR染色也未见明显差异，HepG2细胞株MMP毒性不明显，500 mg/kg剂量时未见明显急毒性症状。上述研究基本达到了课题的设计目的。此外，项目设计合成的新型结构化合物为降尿酸药物的研究和开发拓宽了研究思路和方向，这些研究成果的发现为该类化合物的进一步开发研究提供了强有力的支持。.项目资助发表SCI期刊2篇，核心论文2篇，待发表两篇。正在申请相关发明专利1项。参加了两场学术会议，其中1场为东盟国际教育交流会议，1场为国内创新药物成药性学术论坛。培养硕士研究生三名，其中1名已经取得硕士学位，2名在读。