海洋生物碱aaptamines及其衍生物的设计、合成及生物活性研究

A systematic research on the design, synthesis, antifungal activity and structure-activity relationship of the marine alkaloids aaptamines was carried out in this project. In order to thoroughly study the structure-activity relationship of these alkaloids, we plan to explore novel and practical synthetic routes for the large-scale synthesis of aaptamines and their derivatives. Then we will systematically modify and optimize these alkaloids using the developed synthetic route and evaluate the structure-activity relationship to find good pharmacophore and lead compounds. And then we will study the antifungal mechanism of these alkaloids using the optimum compound to enlarge the scope of prevention and optimize practic protection measure. For the next, the lead compounds will be tested for their toxicity and field plot activity to evaluate their application value. This project closely combines with the actual condition that there is lack of high efficiency and low toxicity antifungal agents in China, and expects to create a new antifungal agent with high efficiency,easy synthesis and independent intellectual property right. Therefore the project is of great importance and necessity.

本项目系统开展海洋生物碱aaptamines植物病原菌抑制剂的新课题研究。探索简洁实用的全合成路线来大量制备aaptamines及其衍生物，在此基础上进行结构改造与修饰。通过将各类化合物进行系统的抗植物病原菌活性测试，总结构效关系，开展结构再优化，以期发现先导化合物。深入研究高活性先导化合物抑制植物病原菌的作用机理，扩大防治对象，优选实用有效的防治方法。对优选的先导化合物进行一级毒性和Ames毒性试验以及田间小区试验，评估其应用前景。该项目立题密切结合我国缺乏高效、低毒植物病原菌抑制剂的实际，期望创制出具有我国自主知识产权的、易于合成、有开发价值的高活性抗植物病原菌农药新品种，具有非常重要的理论和实际意义。

Aaptamines因其简单的核心结构、易于修饰、良好的生物活性、优秀的生物兼容性等优点，为其提供了成为特效药物的机会。近几十年来，世界各国对aaptamines及其衍生物的应用展开了广泛的研究，逐渐发现该类生物碱除了具有清除自由基和抗氧化性外，还具有抑制蛋白酶活性、抗病毒活性、抗细菌活性、抗真菌活性、杀虫活性、抗肿瘤活性、防污功能等。.本项目系统开展海洋生物碱aaptamines设计、合成及生物活性研究。通过简洁实用的全合成路线大量制备了aaptamines及其衍生物，在此基础上进行结构改造与修饰。通过将各类化合物进行系统的抗植物病原菌活性测试，总结构效关系，开展结构再优化，发现先导化合物。并首次发现该类aaptamine及其结构改造产物具有优秀的抗烟草花叶病毒活性。围绕项目关键科学问题及研究目标，按计划执行并完成了预期任务，具体开展工作主要有以下三个方面：.1）. 通过生物碱aaptamine合成中各关键中间体合成方法的改进及条件探索，发展了一条原料廉价易得、操作简便、收率较高的全合成路线。以高藜芦胺为起始原料，经酰化、Bischler-Napieralski反应、氧化得到6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛（8）。化合物8在叔丁醇钾作碱催化作用下与硝基甲烷反应得到硝基醇化合物12；化合物12在DMAP催化、乙酸酐作用下脱水成 (E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)异喹啉(13)，最后铁粉还原关环成功合成了aaptamine（1）。从高藜芦胺出发，共8步反应，总收率为28 %；从6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉出发，共5步反应，总收率为34 %。.2）. 根据aaptamines本身化学结构特点以及aaptamine (1)和demethylaaptamine (3)生物活性，对其化学结构进行改造，制备衍生物18、含3,4-二氢异喹啉结构单元化合物19、含1,2-二胺结构单元的硫脲化合物（20、21和22）及硫代磷酰胺化合物23。.3）. 将合成的化合物通过抗植物病原菌及抗烟草花叶病毒性能测试，总结构效关系。