基于巢式设计的膳食营养素与糖尿病发病机制的代谢组学中介效应分析研究

Nutrients play an important role in prevention of type 2 diabetes, but the studies on mechanism between them were lack of definite basis, quantitative accuracy, or prospective design. Metabonomics technology undoubtedly provides new methods for prevention and early diagnosis of type 2 diabetes. However, due to problems in experimental design and data analysis, its application in biomedical field has been badly influenced. In experimental design, most studies were based on case-control or cross-sectional design, and few adopts prospective design. In data analysis, traditional statistical analysis is easily to be trapped into overfitting problem, and lacks the appropriate statistical analysis strategy by incorporating the metabolic regulation network or pathway information. In the framework of prospective nested design, together with Bayesian variable selection and mediation analysis, this project proposes a novel method based on Bayesian variable selection by incorporating the pathway information from online databases to select the related pathway and key small molecular metabolites, and construct mediation model to connect nutrients, metabolic biomarkers, and type 2 diabetes based on mediation analysis. This research aims to discover related pathway and key small molecular metabolites which can be applied to early identification of type 2 diabetes, and explore the mechanism of nutrients in the development of type 2 diabetes which would provide important theoretical basis for the prevention of type 2 diabetes by recommending rational diet.

膳食营养素在糖尿病防治中占有重要的地位，但发病机制方面研究缺乏明确的依据，缺少定量准确、设计可靠的前瞻性研究。代谢组学技术为糖尿病的预防和早期诊断提供崭新方法。然而，因在试验设计和数据分析方面存在诸多问题，影响其在生物医学领域的推广应用。试验设计上，多数采用病例对照研究或横断面分析，缺乏前瞻性研究设计；数据分析上，传统统计分析容易出现过拟合问题，缺乏以代谢调控网络或通路的统计分析策略。本项目在队列中前瞻性巢式设计框架下，基于贝叶斯变量选择和中介效应分析，构建结合生物通路信息的通路和代谢物贝叶斯变量选择模型，及膳食营养素-代谢标志物-糖尿病中介效应模型。研究的目标是：筛选出糖尿病早期识别的代谢通路和关键小分子代谢组生物标志物，为糖尿病人群的筛查和早期识别提供更有价值信息，探讨膳食营养素在糖尿病发生中的作用机制，为合理膳食指导预防糖尿病提供重要的理论依据。

在我国，糖尿病发病率近几十年来呈现显著增加的趋势，由1980年的不到1%，上升到了2010年的11.6%，成为增长速率最快的国家之一，是世界糖尿病人数最多的国家，糖尿病的防治已成为重要的公共卫生问题之一。糖尿病是遗传因素和环境因素长期共同作用的结果。近年来糖尿病的增加，尤其是2型糖尿病发病率的急剧上升，与环境因素的变化密切相关。据WHO估计，约90%的2型糖尿病是由不健康的饮食、超重或者肥胖、缺少体力活动和吸烟等多种因素共同导致的。其中，膳食因素占有重要的地位，是糖尿病防治可干预措施的重要手段。但就目前的研究而言，膳食营养素在预防2型糖尿病的发生方面还缺乏明确的依据。因此本项目基于队列数据，全面分析膳食营养素与2型糖尿病发病关系，针对与膳食营养素代谢吸收相关的靶向代谢组学技术，重点检测血清氨基酸水平，应用中介效应挖掘潜在介导变量，探讨膳食营养素影响2型糖尿病发病的机制，同时部分结果在在另外的独立队列人群对中进行了验证分析。本项目的重要研究结果包括：确定了与2型糖尿病的发病风险相关的膳食营养素，包括高脂肪高蛋白低碳水化合物、氨基酸、维生素C、铁等，发现了介导膳食营养素与2型糖尿病发病风险之间关系的潜在中介变量，包括HOMA-IR、血清支链氨基酸和芳香族氨基酸等。本项目为探讨膳食营养素与T2DM发病关系的机制提供了重要依据，对合理膳食指导预防糖尿病具有重要科学价值和实际应用价值。