利培酮治疗精神分裂症临床疗效与NRG1基因型的关联分析

Schizophrenia is a severe psychiatric illness characterized by disturbance of thought, cognitive function, emotion, and behavior. Research found that the improvement and relapse of schizophrenia were related closely to cognitive function. In our previous studies, Neuregulin-1 (NRG1) gene was found to be one of susceptibility genes for schizophrenia, and rs3924999 in NRG1 gene might functionally impact cognitive.processing. So this study aims to explore the association of clinical efficacy, cognitive function and imaging changes in Chinese Han schizophrenia administrated with 12-week prospective monotherapy of risperidone with NRG1 polymorphisms, especially focus on attention, memory and executive function. This research could demonstrate the cognition, genetics and imaging basis of risperidone treatment in schizophrenia and be helpful for illuminating the etiology by providing new evidence.

精神分裂症是重性精神疾病，核心症状为思维、认知、情感、行为等多方面的障碍。研究发现该病症状的改善和复发与认知功能密切相关。申请人既往的研究表明NRG1基因是精神分裂症的易感基因之一，且基因型与精神分裂症执行功能、利培酮治疗后的注意功能改善等认知功能有关。因此，本研究拟在接受利培酮治疗12周的精神分裂症中,采用认知功能测查、功能磁共振成像、基因分型技术来检测药物疗效、认知功能改变、脑影像学变化与NRG1基因多态性的相互关系，重点研究认知功能中涉及的注意、记忆、执行功能等行为表型与基因型的关系，阐明药物疗效的认知功能和遗传、影像基础，为研究精神分裂症药物治疗的分子遗传、影像机理及今后的治疗策略提供新证据。

背景：NRG1基因在中枢神经系统、神经元迁移、髓鞘形成和可塑性等方面都起到重要的作用，该基因也是精神分裂症研究中一个至关重要的易感基因。本研究拟以NRG1基因为功能候选基因，探讨精神分裂症利培酮治疗后的药物疗效与基因关系、药物治疗前后的脑功能影像学变化、药物疗效-脑功能影像学-基因等三方面的关联关系。结果：1.利培酮治疗精神分裂症12周后精神症状、注意功能、执行功能等认知功能得到改善。2.患者与正常对照在不同脑区的fMRI扫描中存在差异，不同脑区（感兴趣区）和白质连接均存在异常；经利培酮治疗后，左小脑两个脑区、右颞中回、左枕叶舌回、左额叶直回及右扣带回的ReHo增高，左额上回两个脑区、右丘脑、右额上回两个脑区、右额中回及右顶下小叶的ReHo降低；ALFF活动增强的脑区有左小脑、左枕中回、右额下回、左扣带回；ALFF活动减弱的脑区有右颞上回、左额上回、右颞中回。3. NRG1基因中，rs35753505位点不同基因型患者在利培酮治疗前后瑞文推理得分差值、数字划消一净分差值的比较中有统计学差异，GA组均较GG组的差值高（p=0.004，p=0.001）。rs3924999位点不同基因型患者在利培酮治疗前后瑞文标准推理测验、数字划消测验、威斯康星卡片分类测验(WCST)得分差值的比较中有统计学差异，GG组的得分差值最小（p=0.032, p=0.023, p=0.036）。rs2954041位点不同基因型患者在利培酮治疗前后瑞文标准推理测验、数字划消测验得分差值的比较中有统计学差异，TT组的得分差值最小（p=0.023, p=0.037, p=0.026）。4. NRG1基因中，5个多态性位点（SNP8NRG243177、rs3924999、rs2954041、rs35753505、rs6994992）中不同的等位基因与治疗12周后的脑影像学变化无关联。结论：NRG1基因两个多态性位点（rs3924999 GG纯合子、rs2954041的TT纯合子）为危险等位基因，其携带者存在认知功能的缺陷，经过利培酮系统治疗后，难以改善，治疗效果不好，预后不佳。rs35753505位点的G/A杂合子可预测推理能力、部分注意功能和执行功能等认知功能的改善。总之，NRG1基因是精神分裂症的重要致病基因，参与了该病的发生发展。