EZH2在特定植物雌激素介导ERα阳性乳腺癌获得性内分泌抗性中的作用

In postmenopausal women，the elevation of IL-6 by lose of estrogen can cause acquired endocrine resistance in estrogen-dependent breast cancers, and these tumors become not sensitive to endocrine therapy. Phytoestrogens, as the main exogenous estrogens in Chinese population, play the important roles in the growth and progression of the estrogen-dependent breast cancers. In our recent preliminary investigations, we have demonstrated that low levels of phytoestrogens can cause an estrogen-dependent breast cancer to lose its dependence on estrogen, but the mechanisms are still unclear. This project plans to investigate the effects of phytoestrogens on EZH2 transactivation through ERα signal, the potential mechanisms involved in the regulation of IL-6/8 expression and secretion by EZH2, the association between IL-6/8 and acquired endocrine resistance in estrogen-deprived cell model and ovariectomized athymic mice model. To confirm the hypothesis that EZH2 is a key molecule inducing acquired endocrine resistance. This research will give us further informations about the health effects of phytoestrogens in diets on the patients with estrogen-dependent breast cancer.

绝经后内源性雌激素下降引起的IL-6升高，可导致激素依赖型乳腺癌产生获得性内分泌抗性，并对内分泌治疗不再敏感。植物雌激素，作为中国人群的主要外源雌激素暴露来源，可促进激素依赖型肿瘤的发生发展。我们前期研究发现，特定植物雌激素大豆异黄酮，不同于其它植物雌激素，可促进乳腺癌表型从激素依赖型向激素非依赖型转变，但产生原因尚不清楚。本项目拟采用雌激素剥夺细胞模型和去卵巢裸鼠乳腺癌移植瘤模型（模拟绝经后的低雌激素水平），探讨不同植物雌激素通过ERα通路对EZH2转录激活的影响、EZH2对IL-6/8的调控机制、以及IL-6/8与获得性内分泌抗性的关系，以验证“EZH2是影响获得性内分泌抗性产生的关键分子”的科学假设。弄清不同植物雌激素对获得性内分泌抗性的影响，采取针对性干预措施，使乳腺癌保持内分泌敏感性，对乳腺癌的内分泌治疗以及预防绝经后激素依赖型乳腺癌患者失去内分泌治疗敏感性的风险均具有重要意义。

背景：约75%的乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，直接靶向雌激素受体(ER)的内分泌治疗是首先应用的治疗方式。已有研究表明，长期膳食暴露低剂量的大豆异黄酮(genistein)，引起小鼠MCF-7移植肿瘤激素非依赖性生长，并上调HER2的表达水平，但其机制不明，另有研究发现，HER2过表达与乳腺癌细胞的内分泌治疗抗性有关，大豆异黄酮是否通过HER2高表达引起乳腺癌细胞产生获得性内分泌抗性尚不清楚。.研究内容：本研究采用ERα阳性，HER2低表达的乳腺癌细胞模型，长期暴露大豆异黄酮后，观察其对乳腺癌细胞获得性内分泌抗性的影响，研究HER2在其中的作用，观察EZH2及组蛋白甲基化水平和炎性因子水平的变化，探讨其与HER2表达的关系，阐明大豆异黄酮介导获得性内分泌抗性的机制。.结果：大豆异黄酮长期处理导致ERα阳性乳腺癌细胞产生获得性内分泌抗性；大豆异黄酮短期处理时，发挥类雌激素效应，抑制HER2的表达；而长期处理时，促进HER2的表达，HER2高表达是大豆异黄酮引起乳腺癌细胞内分泌抗性的重要原因；进一步探讨EZH2调控HER2的机制，结果显示，在大豆异黄酮长期处理过程中，ERK1/2持续激活，使EZH2Ser21发生磷酸化，导致EZH2的组蛋白甲基化功能下降，H3K27me3水平逐渐降低，促进IL-6和IL-8的表达，使HER2水平逐渐上升，进一步激活ERK1/2信号，形成ERK1/2/EZH2/IL-6、IL-8/HER2反馈环路。EZH2功能降低导致的HER2高表达是大豆异黄酮引起内分泌抗性的重要机制。.意义：本研究发现大豆异黄酮长期暴露可以导致ERα阳性乳腺癌细胞产生获得性内分泌抗性，并且明确HER2高表达是引起内分泌抗性的重要原因，同时阐明EZH2在特定植物雌激素介导获得性内分泌抗性中的机制，通过本研究可以全面认识膳食暴露植物雌激素对乳腺癌患者产生的健康风险。