人胚胎干细胞源造血细胞的化学敏感性研究

随着环境污染不断加剧和新化学物质不断增加，化学性损伤已逐渐突显为新世纪威胁人类健康、生存和繁衍的巨大威胁，各种恶性肿瘤（如白血病）明显增加即为一重要信号。值得注意的是，环境因素致癌的过程通常需要较长时间，而使此类癌瘤常有较长的潜伏期，一般在15-20年以上，但是近十年来，婴幼儿癌瘤尤其是白血病的发生率呈明显上升，因此推想，可能在胚胎发育的早期阶段，细胞的耐受性最为脆弱，极易受过量理化因子损伤，诱发癌性干细胞生成。本课题拟应用本院独立建立的人类胚胎干细胞系，以体外诱导其向造血干细胞的分化为研究平台，以公认白血病病因化合物（环磷酰胺、乙双吗啉）为化学敏感物质，检测人类胚胎干细胞向造血细胞分化过程中，各不同阶段干细胞的特异性标志物表达量及相关基因多态性的变化情况，探索胚胎造血阶段干细胞化学敏感性的差异及早期干预效果，从而为进一步探讨化学物质毒性作用的分子机制及早期干预途径提供理论基础。

随着环境污染不断加剧和新化学物质不断增加，化学性损伤已逐渐突显为新世纪威胁人类健康、生存和繁衍的巨大威胁，研究显示癌瘤的直接病因约80%为化学物质，先天性疾病可能与胎儿期受到化学物质侵害有关，尤其是癌瘤的发生率不断升高，且发病年龄呈下降趋势，婴幼儿阶段即罹患癌瘤已不罕见。本课题应用本院独立建系的人胚胎干细胞（hESC）PKU1.1系列，以体外诱导其向造血细胞的分化为研究平台，进一步以环磷酰胺为化学探针，探索胚胎发育不同分化阶段的细胞化学敏感性差异。研究发现，采用拟胚体法可将hESC PKU1.1高效地诱导为造血细胞、内皮细胞和心肌细胞，首次尝试不同分化阶段加入不同细胞因子，成功地促进hESC向目的细胞分化，以一种稳定的培养体系同时诱导分化出三种不同的细胞，国内外未见相类似的研究；以环磷酰胺为化学探针，首次探讨环磷酰胺对hESC向心肌细胞分化的毒性作用，并进一步比较心脏发生各阶段细胞对其敏感性的差异，结果显示hESC源心脏前体细胞比成熟的心肌细胞更加敏感。本研究工作为深入探讨化学物质毒性作用的分子机制奠定理论基础，同时对孕妇围产期的预防保健及早期采取化学干预提供可能及途径。