基于CSAMP策略构建准确预测蛋白-配体结合构象新方法的研究

The binding structure for the protein-ligand complex is a basic prerequisite for the structure-based drug design. Nevertheless, accurate protein binding structure determination presents a great challenge on experiment and theory. We propose to develop a new DOX protocol which combines the ensemble molecular Docking as the coarse level, structure Optimization with the semi-empirical quantum mechanics methods as the medium level and the eXtended ONIOM (XO) calculations as the fine level. The fundamental of the DOX protocol relies on the Conformation Search Across Multiple-level Potential-energy-surfaces (CSAMP) strategy, where the conformation spaces of a funnel-like structure are searched from the coarse level with hundreds of candidates to the medium level with a couple of candidates to the fine level with the final top 1 binding mode. We expect DOX to be a promising computational route toward accurate prediction of the protein-ligand binding structures,and provides a refined tool for computer-aided drug design research.

分子对接是基于结构的药物设计(SBDD)研究领域中最常用的一种分子模拟方法。研究表明虽然某些分子对接方法构造出的蛋白-配体结合构象在全局势能面上的采样空间分布质量尚可，但是主流分子对接方法的打分函数总体上都不能很好地挑选/预测出与蛋白-配体晶体结构相近的最佳结合构象。针对这一科学问题，本项目拟基于CSAMP策略，即从粗略的（coarse）到中间的（medium）再到精细的（fine）理论水平势能面上进行“采样-窜跃-过滤”构建的“漏斗型”构象搜索与优化策略，发展出一种能够准确计算预测蛋白-配体结合构象的复合计算新方法。该方法的发展与完善不仅能为精细理论水平上研究配体参与的生物大分子性质与功能的分子机理提供准确可靠的结构信息，而且还能为SBDD研究领域提供一个现实可行的“精研”策略与方法。

运用现代分子模拟方法对生物大分子-配体“结合构象”进行准确的理论计算预测对基于结构的药物设计（SBDD）技术而言无疑是一个有益的、重要的、且必须的补充，同时也是理论与计算化学在复杂（多尺度）体系模拟方法及其应用中的重要研究内容。理论上能否准确计算预测生物大分子-配体结合构象主要取决于能否实现全局复杂势能面上结合构象的合理采样（采样空间质量高）以及局域低能结合构象的优化与精确评价（高精度能量极小值优化）。分子对接是SBDD研究领域中最常用的一种可以快速预测蛋白-配体结合构象的分子模拟方法。研究表明大多数主流分子对接方法构造出的蛋白-配体结合构象在全局势能面上的采样空间分布质量尚可，但是其“打分函数”总体上都不能很好地挑选/预测出与蛋白-配体晶体结构相近的最佳结合构象。第一性原理方法可用于蛋白-配体相互作用的高精度计算，但其高昂的计算量令其不可能对全局势能面上大规模结合构象采样进行直接的构象优化与精确评价。上述两大类方法都无法单一同时解决“全局势能面上结合构象合理采样和局域低能构象优化与准确评价”问题。. 针对这一关键科学问题，我们提出了CSAMP策略，即从粗略的（coarse）到中间的（medium）再到精细的（fine）理论水平势能面上进行“采样-切换-过滤”构建的“漏斗型”构象全局搜索、势能面切换、局域低能结合构象优化与评价的策略。在本项目的资助下，我们基于CSAMP策略，充分合理运用分子力学和第一性原理方法的各自优势，发展得到了一种计算量可普遍接受的准确计算预测蛋白-配体结合构象的DOX2.0复合计算新方法。围绕DOX2.0方法的发展、完善与应用我们取得了大量成果，在国际权威期刊上发表论文多篇。基于CSAMP策略，DOX系列方法近似解决了“全局势能面上结合构象合理采样和局域低能构象优化与准确评价”问题，从而不仅能为精细理论水平上研究配体参与的生物大分子性质与功能的分子机理提供准确可靠的结构信息，还能为SBDD研究领域提供一个现实可行的“精研”策略与方法。