近红外二区光动力介导的免疫源性死亡协同四氢生物蝶呤（BH4）增强肿瘤免疫治疗

At present, there are shortcomings in photodynamic immunotherapy, i.e. low light penetration depth, limited ability to activate immune response by photodynamic therapy (PDT), and the increased the cost combining with immunoadjuvant. We present a strategy about near-infrared second window (NIR-II) PDT-mediated immunogenic cell death (ICD) in combination with low-cost tetrahydrobiopterin (BH4) to enhance tumor immunotherapy. Herein, a gold nano-bipyramids (Au NBys) with strong surface plasmon resonance absorption in NRI-II is compounded with a semiconductor material, such as titanium dioxide, cuprous oxide, zinc oxide, copper sulfide, etc., and the photosensitizer is constructed to realize the NIR-II PDT, which can cause ICD and activate the body's immune response. At the same time, BH4 can increases the number of intratumoral T cells to enhance tumor immunotherapy. This project not only provides new ideas and ways to realize the design of NIR-II photosensitizer, but also has important significance for revealing the relationship between ICD and BH4 enhancing immune response.

本项目针对目前光动力免疫治疗方面存在光穿透深度低，光动力治疗（PDT）引起的细胞免疫源性死亡（ICD）对激活机体免疫反应的能力有限，往往需要联合免疫佐剂进行免疫治疗从而增加了治疗成本等不足，申请者提出一种近红外二区（NIR-II）触发PDT介导ICD协同廉价的四氢生物蝶呤（BH4）增强肿瘤免疫治疗的策略。将具有NRI-II中具有强表面等离子共振吸收的金双棱锥（Au NBys）与半导体材料复合，如二氧化钛、氧化亚铜、氧化锌、硫化铜等，所构筑的复合材料可实现NIR-II区的PDT引起ICD并激活机体免疫反应；同时联合BH4增加瘤内效应T细胞的数量来增强肿瘤免疫治疗。本项目不仅为深部肿瘤PDT治疗的NIR-II光敏剂设计提供新的思想与实现途径，而且对揭示ICD与BH4增强免疫反应的关系具有重要的意义。

本项目主要针对目前近红外二区（NIR-II）的光敏剂存在量子产率低，消光系数小，活性氧占比低，缺乏免疫治疗的细致研究等不足，提出将NIR-II的金双棱锥（Au NBys）与半导体材料复合的新思路，发展几类NIR-II光敏剂，并开展机理方面的细致研究；同时在合适的NIR-II光下照射下产生活性氧（ROS）引发免疫原性死亡（ICD），进而激发系统的免疫应答，达到增强肿瘤免疫治疗的效果。基于此研究内容，取得了一定的进展：（1）一种双重热疗策略，通过缓解肿瘤乏氧和防止辐照诱导的DNA损伤修复来增强肿瘤放疗；（2）制备了在NIR-II区域具有强吸收的AuNBy@TiO2异质结构，在1064 nm激光照射下可生成三种ROS，即1O2, O2-•和•OH，联合PD-1抗体可抑制肿瘤的生长与转移；（3）RBM被用来修饰AuNBP@CuS结构（GCSR）在NIR-II光/化学动力学效应可以引起肿瘤细胞免疫原性死亡，诱导下将死肿瘤细胞释放ATP、CRT和HMGB-1等DAMPs可同时触发适应性免疫反应。综上，本项目在肿瘤治疗方面取得了一定突破性的成果，发表了11篇SCI论文，授权发明专利1项。