肿瘤微环境响应性近红外二区荧光成像引导的光热/免疫协同治疗

The fluorescence imaging-guided photothermal therapy have gained considerable attentions in recent years. However, most of present fluorescence probes were excited by visible or near-infrared light, which suffer from low sensitivity and specificity, low penetration depth, strong scattering. Therefore, it is very difficult to obtain accurate information of small tumor lesions. Meanwhile, photothermal therapy alone has the risk of recurrence and metastasis. In this project，we will develop a new tumor-microenvironment responsive system for NIR-II imaging-guided synergistic photothermal/immuno-therapy. When the nano-system target to tumor site, the high concentration of GSH will trigger the release of ICG in tumor microenvironment, leading to boost the NIR-II fluorescent signal for specific identification of tumor information. Sequentially, the photothermal conversion of CPNII can be used to tumor photothermal therapy, and tumor-associated antigens will be released consequently. Furthermore, the incorporated immunological adjuvant CpG could enhance the antigen presentation and ultimately strengthen the anti-tumor immune responses. Taking together, our designed tumor microenvironment nano-system could achieve tumor-specific NIR-II imaging guided photothermal/immuno-therapy, and might provide a new strategy for precise diagnosis and treatment of cancer.

荧光成像引导的光热治疗可以精准杀伤肿瘤组织，但常规可见-近红外光荧光成像存在肿瘤成像特异性差、灵敏度不足、组织穿透深度低等问题，使其难以精准获取微小肿瘤病灶的位置信息；同时，单一光热治疗后仍存在复发转移风险。因此，本项目拟构建一种肿瘤微环境特异响应的近红外二区成像引导的光热/免疫协同治疗纳米探针CPNII@HA/CpG-ICG，实现肿瘤位置信息的精准获取、肿瘤组织的有效杀伤和复发转移的有效预防。当该纳米探针靶向富集于肿瘤部位后，肿瘤微环境中高丰度GSH可触发ICG释放，进而增强ICG二区荧光信号用于对肿瘤进行特异识别；随后，利用CPNII的光热转换作用对肿瘤组织进行光热治疗释放出肿瘤相关抗原，然后联合免疫佐剂CpG增强抗肿瘤免疫反应，有效清除微小残存病灶、防止复发转移。本项目充分利用肿瘤微环境的特异性，可实现肿瘤特异的红外二区光学成像和光热/免疫协同治疗，将为肿瘤精准诊治提供新思路。

基于光学技术发展起来的荧光/光声成像和光热治疗手段已成为现阶段肿瘤诊疗研究的热点。光热治疗是一种完全不同于手术切除、放疗和化疗的肿瘤治疗新手段，其核心组成是外源激光和光热转换剂。相比较而言，近红外二区（NIR-II，1000-1700 nm）激光作为激发光源用于肿瘤光热治疗优于近红外一区（NIR-I，700-900 nm）激光，因此，构建近红外二区光热试剂对光热治疗临床转化具有巨大的推动作用。近年来，有机半导体聚合物纳米材料（SPNs）因其优异的光学特性在生物医学领域展示出良好的应用前景。因此，开发高效的近红外二区有机半导体聚合物纳米材料用于肿瘤光热治疗具有重要的意义。但是，外源性纳米粒子进入活体内会很快被网状内皮系统捕获，致使绝大部分纳米粒子都富集于肝脏部位，从而导致其在体内循环时间短，在肿瘤区域的富集效率低。此外，肿瘤光热治疗后，与放、化疗以及手术治疗类似，都易发生复发转移。免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方式，旨在激发和增强机体的免疫功能，增强其对肿瘤细胞的免疫排斥、抑制和杀伤效果，从而降低肿瘤复发转移能力。基于此，本研究通过分子工程策略合理调控电子供体和受体的强度设计、合成了一系列有机半导体聚合物并将其组装成纳米粒子。利用不同的功能分子对其表面进行修饰后将其应用于肿瘤光声成像和光热治疗，取得了显著的效果。同时，通过光热治疗与免疫检查点阻断疗法协同应用，克服了光热治疗不能完全消除肿瘤的瓶颈问题，能有效抑制肿瘤生长，达到杀伤肿瘤的目的。该项目的开展为肿瘤的诊断和治疗提供了新的策略。