Beclin 1在雷帕霉素与化疗药联合应用中的潜在作用研究

近年来研究发现，以雷帕霉素为代表的mTOR（mammalian target of rapamycin）抑制剂能增强肿瘤对多种化疗药的敏感性，与化疗药联合应用已成为其重要的研究方向。然而，最近有研究表明，mTOR抑制剂与化疗药联合应用并不是在所有肿瘤细胞或肿瘤状态下都适用，其原因尚不明了，阐明造成这种作用的原因对于指导临床上合理的联合应用意义重大。本课题组在前期研究中发现，雷帕霉素能增强化疗药对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用，但在人肝癌SMMC-7721细胞作用相反。根据文献调研开展的进一步研究提示beclin 1在两种肿瘤中功能状态不同，是造成这一"矛盾"的重要原因。因此，本课题拟以beclin 1为切入点，研究beclin 1对mTOR抑制剂与化疗药联合用药的影响，阐明beclin 1在何种状态下使mTOR抑制剂能增强肿瘤对化疗药的敏感性，为临床上二者合理的联合用药提供依据。

虽然目前有许多mTOR抑制剂与化疗药联合用药的临床研究，但正如有人将自噬比喻为“双刃剑”一样，mTOR抑制剂对化疗药的影响到底是增效还是减效、是何种因素决定了这种作用目前还尚无深入的研究和科学的解释。我们在前期实验基础上进一步研究发现mTOR抑制剂Rapa与DDP联合用药在SMMC7721（beclin1+/+）和MCF-7（beclin1+/-）细胞上获得了不同的结果，我们推测自噬通路的关键蛋白蛋白beclin1的表达和功能状态不同可能是其中的关键环节。在多种方法验证后，我们构建了beclin1过表达及抑制表达细胞株，并对Rapa和DDP的联合用药效果进行了考察，结果发现，正如我们所预期的，Rapa和DDP的联合用药仅在beclin1抑制表达的细胞上才表现出明显的增效作用，并且这种增效作用与自噬蛋白表达和自噬功能的增强一致。这提示我们，作为mTOR抑制剂的代表，Rapa与化疗药联合应用，更适用于自噬功能降低、尤其是beclin1表达低下的肿瘤治疗。