功能稀土配合物合成及其在β-淀粉样蛋白检测与阿尔茨海默病治疗中的应用基础研究

Alzheimer´s disease (AD) is one of the major diseases of the elderly and is still no cure at present. It is extremely important to detect and treatment early. Most of the developed amyloid β peptide (Aβ) fluorescent probes are limited due to the high background signal with low sensitivity. At the same time, one of the hotspots in AD is to lock or inhibition of AD aggregation of Aβ and to eliminate Aβ plaques. Dual functional reagents for Aβ detection and treatment are still rarely reported. Curcumin can inhibit the aggregation of Aβ and destroy Aβ plaques. There is still active β-diketone structure after the binding of curcumin and Aβ. We synthesize rare earth-curcumin complex with the β-diketone. We want to synthesize rare-earth ion-biomolecule complexes based on the advantages of luminescent complexes and develop novel luminescent assay of Aβ in complicated system (serum,cell extracts and cerebrospinal fluid) based on time-resolved .luminescence. The application of the project will offer a novel method for diagnosis and treatment of AD and has the certain theory and the practical value.

阿尔茨海默病（AD）是老年人的重大疾病之一，目前尚无根治办法，早发现、早治疗对该病的防治极为重要。但已开发的β-淀粉样蛋白（Aβ）荧光探针由于背景信号高，信噪比低限制了其灵敏度。同时，阻断或抑制AD早期Aβ聚集和瓦解已形成的Aβ斑块是目前治疗AD的研究热点之一。但具有检测和治疗AD功能的试剂尚鲜见报道。本项目拟合成具有检测和治疗的双功能新型稀土发光配合物，研究其光学性质和建立Aβ检测新方法的可能性；同时以PC12细胞为对象，考察所合成配合物对Aβ聚集引起的细胞毒性的影响，探讨其作为阻抑Aβ聚集潜在药物的可能性，试图发展出复杂体系中Aβ发光分析新方法并具有抗Aβ聚集的稀土发光配合物。本项目的实施可为AD诊断与治疗提供新的思路，具有一定的理论意义和潜在的应用价值。

阿尔茨海默病(AD)是一类发病率很高的多病因神经退行性疾病，AD患者的脑部区域常伴有金属离子介导的β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和纤维化。除金属离子外，生物分子（如GSH、ATP和ALP等）含量的降低与多种神经退行性疾病（包括卢格里格病、帕金森病和阿尔茨海默病）氧化压力的增高有密切的关系。此外，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的增加引起的氧化应激和抗氧化防御酶功能丧失在AD形成中也具有重要作用。为了研究生命体中各种重要生物分子（含金属离子）在AD疾病发生、发展及治疗领域所起到的作用，有必要研究其准确测定方法。本项目结合纳米科技，采用现代光谱分析技术和表面分析及成像研究了姜黄素基金属有机骨架材料的合成及表征，及其对Aβ聚集的抑制作用。利用Aβ特异性结合染料硫代黄素T、G-四链体特性结合染料NMM和双链DNA结合染料DAPI、新设计合成的荧光碳点及铜纳米簇等材料开发了针对AD相关的一系列生物分子（如金属离子、ATP和ALP等）的新型荧光分析方法并成功应用于实际样品检测。首次研究了G-四链体结合染料TMPyP与氧化型TMB之间的荧光内滤效应并基于该内滤效应构建了一种新型的GSH荧光分析法，相对于传统的GSH比色分析法，所构建的新型荧光分析法灵敏度得到了大大地提升。首次利用G-四链体内在的荧光猝灭能力构建了与AD发生发展密切相关的生物小分子ATP和铅离子的荧光分析新方法并成功用于实际样品检测。利用G-四链体-Cu2+配合物的类HRP酶活性构建了一种用于检测双氧水的比色分析法并成功应用于实际样品检测。.本项目提出了构建新型化学生物传感器的新原理，进一步拓宽了化学生物传感技术的应用领域并有助于更深入地理解生物分子在AD的病理及毒理中所起的重要作用，并对今后这方面的研究及预防和治疗AD提供一些有意义的借鉴和帮助。