荧光标记法对紫杉醇及环己亚硝脲抗癌药物药理的研究

Visualization of drug molecules in living system is of great significance. Real time observation of the distribution of chemotherapy drug in situ would contribute to the side-effect investigation and pharmacology comprehension at cell and tissue levels. In this program, paclitaxel and lomustine, two chemotherapy drugs have been chosen as the original, and linking fluorophores such as BODIPY and NBD to both would result in series of fluorescent derivatives. Then deviations of the fluorescent derivative properties compared to the original would be systematically evaluated. There are mainly three goals in our program: firstly, to found a relatively complete system to evaluate the deviation of fluorescent derivative properties; secondly, to link fluorophores to different sites of the two drugs and analyze the influence of fluorophores to the original properties; finally, to choose proper fluorescent derivatives for the investigation of the side-effect and pharmacology of the drugs. the project will provide a research way and theoretical basis for the further study of mechanism of anticancer drug.

药物分子在活体中的可视化对药物研发具有重要意义。实时原位的观测抗癌药物分子在活体中的分布，能够更加清楚详细的在组织层面上评价药物分子对癌细胞的靶向性，在细胞层面上观察药物分子的富集位置，从而能够对药物的副作用和作用机制给出更加详细的参考信息。本项目拟选取紫杉醇和环己亚硝脲两种常用的抗癌药物作为研究素体，在其不同的位点引入BODIPY、NBD以及其它自研发的荧光团，制备出一系列药物的荧光标记物。然后在细胞和活体层面上对荧光标记物相对于素体的行为偏差进行系统的研究和评价。本项目拟达到的主要目的有三：其一，建立一套完备的标记物相对于素体行为偏差的评价系统；其二，对素体的修饰位点以及目前常用荧光团做大量的研究，系统的分析荧光团引入对药物行为的影响；最后，筛选出切实可用的荧光团，用荧光法对紫杉醇和环己亚硝脲的药理做深入研究。预期研究成果可为抗肿瘤药物的机理研究提供新的方法。

抗癌药物的研发、改性以及给药、释药研究具有重要意义。为实现新药研发、药物的有效改性，以及给药、释药手段的改进，我们需要对细胞及或体内的药物行为进行实时观测。因此药物分子在活体中的可视化对药物改性及给药、释药研究具有重要意义。本项目利用两种荧光团、三种抗癌药物，合成得到了5种荧光标记药物。并通过细胞实验筛选得到两种与素体具有相近药效的荧光标记药物。这两种荧光药物可用于研究素体的药理，也可以作为平台观测、研究各种释药、给药手段的优劣，促进药理学和释药、给药手段的改进与发展。利用NBD标记的紫杉醇药物（荧光药物1），研究了紫杉醇的药理、给药时间以及对正常细胞的通透性。研究再次确证了紫杉醇靶点为细胞微管蛋白，表明了紫杉醇进入癌细胞的给药时间至少为4小时，且证明了紫杉醇对正常细胞的通透性差，对癌细胞具有选择性。利用荧光药物1研究了纳米粒子载药的效率。研究结果表明，具有四方体形貌、表面改性的纳米晶具有较高的载药效率。纳米晶载药后，药物对癌细胞的交付性能明显增加，药物的释放速率得到控制，药物的药效得到明显提升。利用荧光药物5研究了纳米粒子表面改性对载药效率的影响。研究结果表明，棒状纳米晶表面改性后，稳定性得到了提升，药物释放速率得到了控制，药物交付性能增加，药物的药效得到了提升。此外，我们研究了纳米晶的载药、释药、给药过程，探究了形貌、表面改性对给药、释药效率的影响，这一研究结果具有应用价值。本研究提供了两种荧光药物，可作为平台，研究给药、释药等手段的优劣，有助于给药、释药方向的研究。