基于多靶点机制的三种五味子属植物及其内生真菌抗AD活性成分研究

The pathogenesis of Alzheimer's disease is complex, involving multiple signaling pathways. Current research and development of anti-AD drugs are mostly aimed at a single target, which always has good experimental results but limited clinical efficacy. Natural medicine has the characteristics of multi-targets, which is an important source of anti-AD drug R&D. Schisandra plants have the functions of tonifying Qi, nourishing, and soothing the nerves in traditional Chinese medicine, which are used for the treament of insomnia and consenescence. Preliminary studies on the extracts of Schisandra bicolor var. tuberculate, S. viridis, and S. incarnate showed that they all have good antioxidant, neuroprotective and BACE1 inhibitory activities. The isolated lignans, which covered dibenzylbutane, tetrahydrofuran, and Dibenzocyclooctadiene types, were found to be the active components. Targeting multiple targets of AD, including AchE、BACE1、α, γ-scretases, GSK-3 and neuroprotective, etc., the aim of this project is to identify the active anti-AD components as well as their mechanisms from the three Schisandra species and their endophytic fungi. The final purpose is to find high effective and low toxic anti-AD lead compounds.

阿尔兹海默病(Alzheimer's Disease, AD)的发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，但目前抗AD药物的研发多针对单一靶点，往往实验效果好而临床疗效有限。天然药物具有多靶点、多环节的作用特点，是AD药物研发的重要来源。五味子属植物具有益气滋补、强壮安神等功效，民间多用于治疗失眠、抗衰老等，其对神经系统的作用引人关注。前期研究结果显示，瘤枝五味子、绿叶五味子和兴山五味子等三种五味子属植物的提取物均具有良好的抗氧化、神经保护和BACE1抑制活性。对其活性部位的追踪分离发现其中的抗AD有效成分多为木脂素类化合物，主要类型涵盖二芳基丁烷类、四氢呋喃类和联苯环辛烯类等。本课题拟围绕AD发病机制的多个作用靶点，包括AchE、BACE1、α和γ分泌酶、GSK-3激酶、神经保护等，以多靶点机制综合挖掘三种五味子属植物及其内生真菌的抗AD活性成分和作用机制，以期发现高效低毒抗AD先导化合物。

阿尔兹海默病 (Alzheimer's Disease, AD)的发病机制复杂，涉及多条分子信号通路。天然药物具有多靶点、多环节的作用特点，是AD药物研发的重要来源。五味子属植物具有益气滋补、强壮安神等功效，民间多用于治疗失眠、抗衰老等。基于前期工作，本项目围绕AD发病机制的多个作用靶点，对兴山五味子（Schisandra incarnata）、金山五味子（Schisandra glaucescens）和瘤枝五味子（Schisandra bicolor var. tuberculata）等三种五味子属植物及其内生真菌的化学成分和抗AD相关活性进行了深入研究。从三种植物中分离鉴定了333个化合物（含80个新化合物；6种新骨架的18个化合物），化合物类型涵盖三萜、木脂素和倍半萜等类型。通过紫外、红外、质谱、一维和二维核磁共振等波谱方法鉴定了化合物的结构。通过ECD计算和分析、X-单晶衍射及各种化学方法确定了化合物的绝对构型。对分离得到的化合物，采用多种抗氧化、神经保护、乙酰胆碱酯酶抑制作用等抗AD筛选模型进行了活性研究并得到了一系列活性单体化合物。本项目的研究结果显示所研究的三种五味子属植物中的多种木脂素类成分具有良好的抗氧化和神经保护作用，在抗老年痴呆方面具有较好的应用潜力。该项目的研究也为三种五味子属植物在神经系统方面的应用提供了理论依据。.此外，还从几种不同的五味子属植物中分离得到多种内生真菌。通过HPLC-DAD-MS和活性筛选等方法筛选出三株内生真菌，分别为Penicillium sp.sb62、Ilyonectria sp. sb65和Alternaria sp. sb23，并对其次生代谢产物和相应的生物活性进行了系统研究。从这三种真菌中共分离得到140个化合物（含79个新化合物，1种新骨架的6个化合物）。我们对这些从内生真菌中得到的化合物进行了相应的活性筛选。.除了抗氧化和神经保护作用等活性研究，还筛选了部分化合物的抗肿瘤、TRAIL增敏、免疫抑制和抗菌作用等活性，发现了一些列的活性化合物。.与该项目直接相关且的研究共发表SCI论文12篇（第一资助标注）；与该项目间接相关的内容发表SCI论文16篇（第二资助标注）；国际会议分组报告1个；国内会议墙报1个。培养博士生3名，硕士生4名。