乳腺基质细胞和导管上皮细胞中的P450酶在乳腺化学致癌中的作用

o.The Mammary Gland is consist of stromal cells and duct epithelial cells which are interacted by multiple mechanisms . The study of activation and metablism of Cytochrome P450 Enzyme is significant for the research of the pathogenesis and chemoprophylatic of mammary cancer. Based on the Cytochrome P450 Enzyme model and conditional Cpr gene knocking-out mouse model , we will determin WT, MEpi-Cpr-null and extrahepatic-Cpr-low in the single and multi-dose DMBA treated mice; test the DMBA , DMBA-DNA adducts and 8-oxo-dG levels on different exposure time and the levels of enzymes involved in DMBA metabolize. We also detect the effect of MEpi-Cpr-null to mammary cancer induced by DMBA.; discuss the way of clearance and metablic activation for enzyme P450 from the breast epithelia and stroma cell towards DMBA, and evaluate the way of enzyme p450 in breast epithelia and stroma cell duging DMBA induce of forming breast cancer.

乳腺由多种机制相互作用的乳腺基质细胞和乳腺导管上皮细胞组成，研究P450酶对各种化学物质的代谢激活对探讨乳腺癌发病机制及化学预防具有重要意义。本课题组拟在前期建立的细胞色素P450还原酶和条件性Cpr基因敲除小鼠模型上，测定WT，MEpi-Cpr-null和extrahepatic-Cpr-low小鼠给予单剂量或重复剂量（取决于肿瘤的生物活性）的DMBA，在DMBA暴露后的不同时间点检测组织中DMBA的水平，DMBA-DNA加合物的水平，8-oxo-dG（DNA氧化损伤的标记物）的水平以及DMBA代谢过程中潜在涉及的不同酶的水平，并用经典的多计量乳腺癌诱导方案来测定MEpi-Cpr-null状态对于DMBA诱导乳腺癌形成的影响。探讨乳腺上皮细胞和基质细胞P450酶对DMBA的清除和代谢激活作用，以及DMBA诱导乳腺癌形成的过程中乳腺上皮细胞和基质细胞P450酶的作用。

乳腺由多种机制相互作用的乳腺基质细胞和乳腺导管上皮细胞组成，研究P450酶对各种化学物质的代谢激活对探讨乳腺癌发病机制及化学预防具有重要意义。本课题组通过测定WT，MEpi-Cpr-null和extrahepatic-Cpr-low小鼠给予单剂量或重复剂量（取决于肿瘤的生物活性）的DMBA，在DMBA暴露后的不同时间点检测组织中DMBA的水平，DMBA-DNA加合物的水平，8-oxo-dG（DNA氧化损伤的标记物）的水平以及DMBA代谢过程中潜在涉及的不同酶的水平，结果显示多剂量方案处理的小鼠乳腺DMBA和DMBA-DNA加合物的水平的应变差异明显大于单剂量DMBA处理的小鼠。可能是由于DMBA在基质组织中的蓄积倾向和重复暴露于DMBA对CYP1B1更强的诱导作用所致；经典的多计量乳腺癌诱导方案来测定MEpi-Cpr-null状态对于DMBA诱导乳腺癌形成的影响，结果显示xtrahepatic-Cpr-low小鼠的低肿瘤发病率与CYP1A1、aldo-keto还原酶和前列腺素H合酶的表达无关。本研究发现敲出CYP1B1基因的小鼠似乎抑制了雌激素的分泌，但具体机制尚不清楚。雌激素水平对乳腺上皮细胞P450酶在乳腺肿瘤生物学方面的作用有待进一步的研究。未来我们将重点考虑雌激素水平在DMBA诱导的乳腺肿瘤发病进展过程中的潜在影响。