翻译后修饰调控的渐冻人症致病蛋白可逆相分离与不可逆聚集的分子机制研究

Protein post-translational modification (PTM) plays an essential role in regulating the physiological function of different proteins. Recently, PTM was identified in a class of proteins which can undergo both liquid-liquid phase separation and irreversible amyloid aggregation. PTM on these proteins directly regulates their self-assembly and is directly involved in many protein-aggregation associated diseases. In this proposal, by combining different biological and chemical approaches, we aim to identify the PTM patterns of hnRNPA1 and FUS in both phase separation state and amyloid aggregated state. We will reveal the structural basis and molecular mechanism underlying how different PTM regulates different self-assembly pathway of this two proteins. Our work will shed light on the mechanistic understanding of how PTM regulates stress granules under physiological condition, dysregulation of which leads to diseases.

蛋白质翻译后修饰是精密调控蛋白生物学功能的一个重要的方式。近年来，研究发现不同的翻译后修饰普遍存在于一大类能够自组装形成可逆相分离以及不可逆淀粉样聚集的蛋白中，调控蛋白对于各种不同应激颗粒的形成和解离，并直接参与各种不同的人类重大疾病的发生和发展。本项目拟通过应用多种生物与化学交叉研究方法，聚焦压力应激颗粒关键蛋白hnRNPA1及FUS，系统鉴定和阐释不同的翻译后修饰调控两个蛋白的可逆液态-液态相分离及不可逆淀粉样聚集的结构基础和分子机制；建立不同修饰图谱决定和调控同一蛋白不同自组装形态的理论模型；阐释不同修饰调控动态相变在压力颗粒形成中的生理功能、以及不可逆聚集的致病机制。为渐冻人症的致病分子机制提供理论依据，为药物设计提供全新的思路。

蛋白质翻译后修饰是精密调控蛋白生物学功能的一个重要的方式。近年来，研究发现不同的翻译后修饰普遍存在于一大类能够自组装形成可逆相分离以及不可逆淀粉样聚集的蛋白中，调控蛋白对于各种不同应激颗粒的形成和解离，并直接参与各种不同的人类重大疾病的发生和发展。本项目通过联合应用多种生物与化学交叉研究方法，聚焦渐冻人症致病蛋白hnRNPA1和FUS，以及帕金森病致病蛋白α-synuclein，系统地鉴定和阐释了不同的翻译后修饰调控这三种致病蛋白的可逆的液-液态相分离及不可逆的液-固相转变的结构基础和分子机制。阐释了不同修饰调控动态相变在压力颗粒形成中的生理功能、以及不可逆聚集的致病机制，以及不同位点磷酸化对于致病蛋白α-synuclein在帕金森病中病理性聚集，在细胞间传播诱发病理毒性中的重要作用，为渐冻人症和帕金森病的致病分子机制提供了新的理论依据，为相应疾病的药物设计提供了全新的思路。