三七皂苷调控miR-18a介导的TGF-β/smads信号通路抑制肺癌转移的效应机制研究

Lung cancer is one of the common malignant tumors in China, both incidence and mortality rates are the highest in all cancers, and metastasis is the primary cause of its poor prognosis. The discovery of microRNA provides new strategies and new ideas for the pathogenes, diagnosis and treatment of lung cancer, and its prominent roles in network regulation cause great concern in the field. Panax notoginseng is one of the well-studied medicinal herbs, and its effective anti-tumor effects have been attracted widely attention. However, the mechanisms underlining the effects of Panax notoginseng are very complex and require further exploration. Our preliminary studies showed that Panax notoginseng saponins presented significant effects on inhibiting lung cancer metastasis, meanwhile, miRNA microarray results suggested that it significantly down-regulated the expression of miR-18a in tumor tissue. To further explore the mechanisms underlining the action of Panax notoginseng saponins on lung cancer metastasis, we propose to investigate its effects and mechanisms via miR-18a-mediated TGF-β/smads pathway. We aim to delineate the possible molecular mechanisms of Panax notoginseng saponins in inhibiting lung cancer metastasis. We hope that our study will provide solid scientific and experimental evidence and shed novel insights into the therapeutic and preventional strategy targeting lung cancer metastasis.

肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居所有恶性肿瘤首位，转移扩散是其预后差的首要原因。miRNA的发现为肺癌发病机制的研究提供了新的思路，为肺癌诊断和治疗提供了新的策略，其网络调控在诠释肺癌转移机制的突出作用引起领域内高度关注。三七是当前研究广泛而深入的中草药，其有效抗肿瘤作用得到广泛注目，然而，其复杂的机制研究仍有待深入。我们前期研究显示三七皂苷具有显著抑制肺癌转移效果，同时miRNA表达谱芯片结果提示它能够显著调控miR-18a在肿瘤组织的表达。本项目在前期实验数据提示和引导下，拟从miRNA表达谱芯片筛选出的miR-18a入手，以实验性肺癌转移小鼠模型及肺癌细胞为对象，通过体内外研究，以对 miR-18a介导的TGF-β/smads信号通路调控为核心，进一步深入探索三七皂苷干预肺癌转移可能的分子机制，为以三七为原料抗肿瘤新药的开发和再开发提供更充实的实验依据和理论支撑。

肺癌的发病率和死亡率一直高居所有癌症之首，由于早期症状隐匿，大部分患者确诊时已是晚期，转移扩散是其预后差的首要原因。miRNA的发现为肺癌发病机制的研究提供了新的思路，为肺癌诊断与治疗提供了新的策略，miRNA网络调控在诠释肺癌转移机制引起领域内高度关注。三七是当前研究广泛而深入的中草药，其有效抗肿瘤效应得到广泛注目，然而，其尚未明确的作用机制仍有待深入研究。我们前期研究显示，三七总皂苷具有显著抑制肺癌转移效应，通过miRNA表达谱芯片高通量分析，提示它显著下调了肿瘤组织miR-18a表达。我们推测，三七皂苷调控miR-18a介导的信号转导通路可能是其抗肺癌转移的效应机制之一。. 本项目在前期实验数据提示与引导下，从miRNA表达谱芯片筛选出的差异表达分子miR-18a为切入点，在三七主要药效物质“皂苷”干预下，以实验性肺癌转移小鼠模型与肺癌细胞为对象，通过一系列实验设计，完成了细胞增殖、迁移与侵袭、回复实验等体外作用研究，完成了实验性肺癌转移动物实验等体内效应研究，探索了皂苷干预后miR-18a及其靶基因Smad2相应表达变化，鉴定了miR-18a及其靶基因Smad2直接作用方式。通过课题研究，研究目标基本实现，阐明了三七皂苷调控的miR-18a介导的TGF-β/smads信号转导通路是其抗肺癌转移可能的效应机制之一，为以三七为原料抗肿瘤新药的开发与再开发提供了更充实的实验依据和理论支撑。