RYR调控基因突变导致年龄依赖性心力衰竭及其机制的研究

Ca2+ is the most important signal substance in cell.Disturbance of calcium signalings in cell can led to many types of diseases including cardiovascular diseases(for instance cardiac arrhythmia,hypertention,heart failur, etc.).Our previous studies indicated that deletion of intercellular Ca2+ release receptor regulatory protein, FKBP12.6, results in cardiac hypertrophy in male adult mouse, alteration of Ca2+ spark properties in both cardiomyocytes and smooth myocytes.Recently we found that mutation of FKBP12.6 causes heart failure and an abnormal electrophysiological activity in aged male mice (unpblished data). However, the mechanism of deletion of FKBP12.6 causing age-dependent heart failure is entirely unknown.In the present study we will deeply investigate the pathophysiological alteration and the mechanism of FKBP12.6 mutation caused age-dependent heart failure using molecular(cellular)biological,electrophysiological,and modern imaging approaches in gene knockou and transgenic animal models based on our previous study, therefore.The final goal of the study is to clarify the molecular mechanism of FKBP12.6 mutation caused age-dependent heart failure, and possibly provide a new molecular target for the prevention and treatment of heart failure.

钙离子是最重要的细胞信使物质，钙信号调控着几乎所有的生命过程,包括细胞的电生理活动。细胞钙信号紊乱可以导致很多重要疾病的发生发展，其中心血管疾病尤为突出。我们前期的研究表明，细胞内钙释放受体（RYR）稳定蛋白敲除可以导致成年雄性小鼠心脏生理性肥大，心肌和平滑肌细胞钙火花特性改变。最近我们发现RYR调控基因FKBP12.6突变引起小鼠年龄依赖性心力衰竭以及心肌细胞电生理特性改变，但发生这种现象的机制不清楚。因此，本项目将在我们前期工作的基础上，应用分子（细胞）生物、电生理、现代生物成像等技术，结合基因突变/转基因动物模型，在分子、细胞、以及在体完整心脏水平上，深入研究FKBP12.6基因敲除导致年龄依赖性心力衰竭的病、生理变化，以及发生这些改变的分子机制，以期为心力衰竭的防治提供新的理论基础和可能的、新的靶点分子。

本项目应用现代生物学实验技术，在分子、细胞以及器官水平上研究了：1）FKBP12.6基因敲除对Ca2+ 释放受体及其一些相关调控蛋白表达和功能影响；2）FKBP12.6 敲除对老龄小鼠心肌细胞Ca2+释放特性、电活动及Ca2+ 稳态的影响，心肌细胞内Ca2+释放特性的改变以及稳态失衡导致心脏疾病的主要机制；3）FKBP12.6敲除对小鼠心肌重构、在体小鼠心脏钙瞬变及电位的影响以及与心力衰竭发生发展的关系；4）FKBP12.6敲除对离、在体心脏收缩和舒张功能及与心律失常或心脏猝死发生发展的关系。经项目组全体人员的能力，本研究取得几个方面的重要成果：1）首次发现FKBP12.6基因在心肌细胞衰老过程中扮演着重要角色，敲除该基因导致心肌细胞的早衰（Scientific Reports）； 2）FKBP12.6 基因删除导致神经细胞衰老和学习和记忆功能障碍（Scientific Reports）；3）FKBP12.6 敲除所致心肌细胞C2+漏，导致细胞膜Ca2+通道对Ca2+的敏化（Cardiaovascular Research）；4）首次在在体心脏细胞观察到钙火花、钙螺旋波，以及从未报道过的新型钙信号，我们命名为“钙涟漪波”， 并发现钙螺旋波和钙涟漪波与心律失常的发生密切相关。我们的发现揭示了钙信号稳态失衡可导致细胞和器官的早衰，为细胞和器官衰老性疾病（如心血管、神经退行性疾病，糖尿病甚或肿瘤等）发生发展提供了新的理论，以及为这些疾病的防治提供了可能潜在的靶点。迄今以注明本项目资助发表的论文共6篇，最高单篇他引次数18次。