蛋白酶Nexin-1在诱导肿瘤细胞凋亡中的作用研究及临床意义

蛋白酶类在恶性肿瘤侵蚀转移中发挥重要作用。申请人前期采用一种最新的超高液相色谱结合质谱学技术鉴定了蛋白酶nexin-1 (PN-1)为基质金属蛋白酶9的下游靶分子，并首次揭示PN-1蛋白在肿瘤侵袭中的意义。我们最新的研究发现， PN-1可诱导肿瘤细胞凋亡。通过凋亡蛋白芯片，我们已经在几十个常见凋亡相关蛋白中筛选出一种叫X染色体连锁的凋亡抑制物（XIAP）的蛋白， 其水平受到PN-1表达的强烈抑制。XIAP蛋白通过选择性抑制caspase-3, 7,9 来抑制细胞的凋亡，目前XIAP是设计新型抗癌药物最有希望的分子靶点之一。针对XIAP的小分子抑制剂和反义核酸已经进入临床II期实验。基于前期的研究基础，我们拟通过肿瘤细胞模型进一步研究PN-1在肿瘤细胞凋亡中的意义，并阐明其高效抑制XIAP的具体信号通路，探索PN-1是否可配伍放化疗来提高肿瘤细胞凋亡率，从而为临床肿瘤研究提供潜在的治疗靶点。

蛋白酶类在恶性肿瘤侵蚀转移中发挥重要作用。本项目重点研究新型丝氨酸蛋白酶抑制子nexin-1 (PN-1) 诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制。通过凋亡蛋白芯片，我们在几十个常见凋亡相关蛋白中筛选出一种叫X 染色体连锁的凋亡抑制物（XIAP）的蛋白， 其水平受到PN-1表达的强烈抑制。本研究还发现，PN-1通过细胞膜表面uPAR受体从而介导XIAP水平抑制，进而诱导细胞凋亡。通过前列腺癌肿瘤细胞模型以及动物模型，本项目明确了PN-1抑制XIAP的具体信号通路。PN-1可调控NF-κB通路中p65亚单位，从而抑制XIAP的基因转录。 此外， PN-1还通过AKT途径抑制XIAP在丝氨酸87的磷酸化，从而改变XIAP的稳定性。通过对人类前列腺癌组织微阵列的研究， 我们发现PN-1的表达与P65/ XIAP表达呈负相关， 并且与前列腺癌恶性程度（Gleason评分）相关。 目前XIAP 是设计新型抗癌药物最有希望的分子靶点之一。针对XIAP 的小分子抑制剂和反义核酸已经进入临床II 期实验。我们的研究发现蛋白酶PN-1可以高效抑制XIAP的表达， 继而诱导肿瘤细胞凋亡，从而为临床肿瘤研究提供潜在的治疗靶点。本研究还阐明一条全新的凋亡介导分子机制，为深入研究针对PN-1和XIAP的靶向调控提供依据。