鱼类GABA受体与渔药安全性评价的研究

受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质，是药物作用重要靶点之一。目前渔药安全性评价多以药物代谢动力学、药物残留分析等来实现，鲜有渔药与受体之间相互关系的报道。GABA作为脊椎动物一种主要神经递质，其作用是通过与突触后膜上的GABA 受体结合，引起突触后膜超极化而发生抑制性作用。有研究表明，阿维菌素能使GABA从神经末梢释放，而双氟沙星正好与阿维菌素的作用相反；因此，本课题拟以鲫鱼为研究对象，通过研究阿维菌素、双氟沙星与GABA及GABA受体之间的关联性，结合药代动力学、毒理学和病理组织切片的比较结果，从受体角度，探讨鱼体GABA受体在渔药安全性评价中的地位和作用，探索渔药安全性评价的新方法、新途径，为新药的设计、筛选及渔药的临床合理使用提供理论参考。本项目不仅有丰富渔药药理研究意义，还具有渔业健康养殖、环境保护以及食品安全等多方面的实践和社会意义。

目前，我国渔药分子药理学研究尚处于起步阶段，而受体研究在这其中占据着关键的位置。因此进一步深入研究鱼类 GABA 及其受体的分子结构、分布、药理学特性很重要的具有现实意义。针对这个问题，首先以药物相关性受体GABA为研究对象，首先对异育银鲫 GABABR 基因的两个亚基进行克隆及生物信息学分析，确定了异育银鲫体内有GABA受体存在。利用荧光定量 PCR 技术和免疫组织化学技术分析了 GABABR 在异育银鲫体内分布，定位及定量表达。表明GABAAR主要分布于异育银鲫的中枢神经系统，在外周组织中也有少量分布。检测了几种鱼药对异育银鲫组织中GABAAR表达的影响。研究表明，AVM用药后，能渗透血脑屏障进入异育银鲫大脑且使其体内GABA的合成及代谢减缓。异育银鲫大脑组织可以作为DIF药物残留分析的靶组织。DIF用药后，异育银鲫体内ARβ2 mRNA表达量总体呈增加趋势。AVM、DIF用药后对异育银鲫体内GAD及GABA-T也能产生影响，但二者所产生的影响难以对机体内GABA 含量变化加以判断。