组蛋白H2B泛素化修饰在减数分裂过程中作用机制的研究

组蛋白泛素化作为"组蛋白密码"多样性的重要一环，在各种生命过程中发挥了极其重要的作用，组蛋白H2B泛素化在有性生殖中发挥了非常重要的调控作用。但是H2B泛素化究竟发挥了什么样的功能，在配子体的发生尤其早期减数分裂过程中扮演了怎样重要的角色还需进一步的研究。本项目的目标是利用酵母和小鼠两个模式生物系统进一步研究H2B泛素化与去泛素化修饰的机制以及其在减数分裂等过程中的作用，充分理解H2B的泛素化和去泛素化以及随后的其他表观遗传学修饰对于减数分裂过程中DNA双链断裂以及其后的重组修复等过程的可能影响，从而加深我们对于配子体发生过程中细胞重编程的认识。

组蛋白H2B的泛素化修饰在基因转录调控、细胞周期调控以及癌症发生等过程中都有重要作用，但是其在减数分裂和配子发生过程中扮演的具体角色还不清楚。在本项目的实施过程中，我们利用酵母和小鼠两种模型，阐明了H2B泛素化及其泛素化连接酶E3 Bre1/RNF20在减数分裂以及配子发生过程中的作用机制。首先我们构建了Bre1敲除的酵母菌株bre1△和H2B泛素化位点K123突变的菌株H2BK123R以及在生殖细胞中特异敲除RNF20的小鼠模型Stra8-Rnf20-/-，我们发现，Bre1/RNF20主要通过催化H2B的泛素化来调控减数分裂过程中染色体的结构松紧程度，进而影响程序性DNA双链断裂（DSB）的修复和同源重组的进行，最终影响配子发生。更为重要的是，我们还发现氯喹作为一种治疗疟疾的有效药物，也可以促进染色体结构松散，能在一定程度上挽救由于Bre1/Rnf20缺失以及H2B泛素化位点的突变造成的染色体结构变化引起的同源重组缺陷，最终在一定程度上恢复配子发生。我们的研究成果为治疗人类男性非梗阻性无（少）精子症等不育症等提供了新的治疗靶点。