探索氟代醇中有机反应的特殊反应性和选择性以及在绿色合成中的应用

Currently in the practices of developing of green organic synthesis, researchers tended to put most of their focus on the development of robust catalysts. In fact, choosing suitable reaction medium which can stabilize the reaction intermediate, speed up reaction or regulate the selectivity of the reaction is also very important. In the area of organic methodology studies, although several rounds of reaction solvent selection are usually been conducted, but solvent selection is often within the routinely used normal organic solvents. We plan to design salts made of quarter ammonia or quarter phosphonium cation and fluoro-containing anion, joined to fluorinated alcohol in the form of super polar reaction medium. We attempt to achieve: (1) intramolecular epoxide-initiated polycyclizations for preparing polycyclic terpenoid natural product; (2) intramolecular endo, endo-selective cascade epoxide opening cyclizations for preparing ladder-type polyether natural product. These reactions we plan to try are very important organic reactions for themselves. These reactions can also be seen as model reactions for our goal to develop fluorinated alcohol-based, new polar reaction medium, which can be used to stabilize the electron-deficient reaction intermediate. With this new type of polar reaction medium, it is possible for us to solve low yield or poor selective problems in previous reaction methodology studies.

在发展绿色有机合成的实践中，研究者通常将研究的重点全部或绝大部分集中于对高效催化剂的研发上，事实上有时反应介质的选择对稳定反应中间体、加快反应速度或调控反应的选择性也有着决定性的影响。虽然有机方法学研究中一般都会进行多轮的反应溶剂筛选，但是所筛选溶剂的范围通常仅限于常规使用的有机溶剂。我们计划设计、合成和筛选含氟阴离子的季铵盐或季鏻盐，加入到氟代醇中形成超大极性的反应介质，尝试应用于:（1）环氧引发的分子内多烯串联环化反应以构建多环萜类天然产物;(2)多环氧底物的分子内endo，endo-选择性串联环氧开环-环化反应以构建梯形多聚环醚类天然产物。计划尝试的反应既是重要的有机反应，也可以被视为用来筛选反应介质的模型反应。我们的研究目标在于开发基于氟代醇的，能够很好地稳定缺电子中间体的新型极性反应介质，尝试从反应介质的角度出发解决有机反应方法学研究中一些不能发生、收率较低或者选择性不佳的反应。

最近几年有很多使用氟代醇作为反应溶剂的合成方法学被报道，研究表明只有在氟代醇中这些反应才能发生，此外研究显示向氟代醇中添加含氟的弱配位阴离子能进一步提高反应收率。之前的研究将氟代醇对有机反应的促进作用主要归因于其对底物的氢键活化作用，也有一些研究认为大极性的氟代醇能够稳定反应中的正离子反应中间体，然而之前的研究对分子层面上氟代醇是如何稳定正离子反应中间体并没有研究。在本基金研究中我们用稳定的季铵阳离子，季膦阳离子和三芳基取代的碳正离子作为寿命极短的正离子反应中间体的替代物，研究了这些阳离子与氟代醇以及含氟的弱配位阴离子之间可能的相互作用。我们创新性地提出氟代醇的C-F偶极以及含氟的弱配位阴离子中的E-F偶极可以通过分子间的电荷-偶极相互作用稳定这些阳离子，我们推断C-F和E-F偶极可以以同样的方式稳定有机反应中的正离子反应中间体。我们的发现，即C-F和E-F偶极能通过分子间的偶极-电荷作用稳定正离子反应中间体，还能给催化剂设计和配体设计带来新的思路。根据以上基础研究中获得的新认识，我们发现当在[EMIM]BF4/PFTB（1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐/全氟叔丁醇）反应介质中进行环氧醇的分子内环氧开环环化时，反应的选择性由exo选择性逆转为endo选择性。我们还将该反应体系尝试用于多环氧醇的分子内串联环氧开环环化反应，发现不同长度的多环氧醇均能以endo选择性串联环氧开环环化构筑最多含有五个环、并混合有不同大小的环（六、七元环醚和含有顺式双键的八元环醚）的稠聚醚骨架结构（之前的方法只能构建全部是六元环或者全部是七元环的稠聚醚骨架）；该方法能一步构筑海洋稠聚醚hemibrevetoxin B的7/7/6/6四环结构和brevenal的7/7/6/7/6五环结构。特别是能够一步构建brevenal的7/7/6/7/6五环结构，该方法可用于该临床药物的制备，大大降低其合成成本。我们的工作证明了海洋稠聚醚生源合成假说Nakanishi猜想的合理性，并朝着实现Nakanishi猜想向前迈进了一步。